HIV/AIDS患者二線抗病毒治療后發(fā)生免疫重建不良及影響因素研究

王東利，艾艷珂，袁君，馬秀霞，郭會(huì)軍，許前磊，，金艷濤*

艾 滋 ?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由于感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種致死性傳染病，是全球面臨的重大公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。HIV侵入人體后，主要侵犯和破壞人體的CD4+T淋巴細(xì)胞，在侵入的細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，使機(jī)體喪失免疫能力，發(fā)生多種難以治愈的感染性疾病或腫瘤，最終導(dǎo)致患者死亡。目前公認(rèn)治療AIDS最有效的藥物療法是高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART），該療法可以有效抑制HIV的復(fù)制，提升CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，重建HIV/AIDS患者的免疫功能［1］。但研究發(fā)現(xiàn)，HAART治療后的免疫重建具有局限性，在病毒載量（viral load，VL）控制良好的情況下，仍有20%～30%的患者并沒有獲得理想的免疫功能重建，這種現(xiàn)象被稱為免疫無應(yīng)答或免疫重建不良（immunological nonresponse，INR）［2］。研究表明，INR患者仍有較高的死亡率和感染AIDS相關(guān)或非相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)［3］，INR已成為AIDS臨床研究熱點(diǎn)之一。

為有效控制AIDS，2004年我國(guó)開始為符合國(guó)家抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的HIV/AIDS患者提供主要由2種核苷類抑制劑+1種非核苷類抑制劑組成的一線抗病毒治療方案。2004年國(guó)家中醫(yī)藥管理局啟動(dòng)“中醫(yī)中藥治療艾滋病試點(diǎn)項(xiàng)目”（以下簡(jiǎn)稱中醫(yī)項(xiàng)目），為HIV/AIDS患者免費(fèi)提供中醫(yī)藥臨床救治。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，受患者依從性、HAART治療不良反應(yīng)及耐藥性等多種因素的影響，一線抗病毒治療失敗的患者逐漸增多［4］，相關(guān)研究表明我國(guó)特定人群一線抗病毒治療失敗率高達(dá)20.8%［5］。2009年，我國(guó)開始采用由1種蛋白酶抑制劑+2種核苷類抑制劑組成的二線抗病毒治療方案［6］。洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir，LPV/r）是第一個(gè)利托那韋增強(qiáng)的蛋白酶抑制劑［7］，也是我國(guó)HIV/AIDS免費(fèi)治療二線治療方案中唯一的蛋白酶抑制劑類藥物［8］。以LPV/r為基礎(chǔ)的二線抗病毒治療方案已經(jīng)實(shí)施10余年，但有關(guān)二線抗病毒治療后INR的研究較少。本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法，對(duì)河南省中醫(yī)藥治療艾滋病項(xiàng)目地區(qū)HIV/AIDS患者更換二線抗病毒治療方案后隨訪3年，分別觀察其滿1、2、3年免疫重建情況，了解更換二線抗病毒治療方案3年內(nèi)INR的發(fā)生率，并分析其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以艾滋病綜合防治數(shù)據(jù)信息系統(tǒng)和中醫(yī)藥治療艾滋病數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)來源，選取河南省某AIDS高發(fā)區(qū)常規(guī)治療庫(kù)中2009年1月至2015年12月更換為二線抗病毒治療方案的HIV/AIDS患者3 016例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)庫(kù)中有患者信息；（2）年齡18～65歲；（3）更換為二線抗病毒治療方案前或后6個(gè)月有VL記錄，前或后3個(gè)月有CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)記錄；（4）接受二線抗病毒治療起始基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl。排除標(biāo)準(zhǔn)：基線信息有缺失的HIV/AIDS患者。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019HL-068），免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集HIV/AIDS患者的基線資料，包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育時(shí)間、感染途徑、HIV陽(yáng)性時(shí)間、更換二線抗病毒治療方案前接受HAART治療時(shí)間（簡(jiǎn)稱HAART治療時(shí)間）、二線抗病毒治療時(shí)間、接受二線抗病毒治療起始基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（選取距離更換二線抗病毒治療方案前后3個(gè)月內(nèi)最近一次檢測(cè)結(jié)果）和接受二線抗病毒治療時(shí)是否參與中醫(yī)項(xiàng)目。收集接受二線抗病毒治療滿1、2、3年時(shí)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、VL，以及隨訪期間是否死亡及死亡時(shí)間。

1.2.2 治療方法 納入患者均接受以LPV/r為基礎(chǔ)的二線抗病毒治療，具體治療服藥方法見《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》［9］。參與中醫(yī)項(xiàng)目的患者另外服用中成藥益艾康膠囊（河南省中醫(yī)藥研究院，豫藥制字Lz05002，成分：人參、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川芎、白芍、黃芩等），服用方法：3次/d，5粒/次，溫開水送服，患者一旦參與中醫(yī)項(xiàng)目會(huì)長(zhǎng)期服用益艾康膠囊，除非自愿退出。

1.2.3 隨訪方法和結(jié)局事件 隨訪起點(diǎn)：以更換二線抗病毒治療方案時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間是接受二線抗病毒治療滿3年，以死亡或者3年隨訪結(jié)束為隨訪終點(diǎn)。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)取每年隨訪時(shí)間點(diǎn)前、后3個(gè)月內(nèi)最近一次檢查結(jié)果記錄，如無，則為缺失；VL為隨訪時(shí)間點(diǎn)前、后6個(gè)月內(nèi)最近一次檢查結(jié)果記錄，如無，則為缺失。

1.3 INR及INR發(fā)生率 關(guān)于INR的定義目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究以CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl同時(shí) VL＜400拷貝 /ml定義為 INR［10］。INR 缺失定義為CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)或者VL缺失。VL＜400 拷貝/ml表示VL控制良好［10］。INR發(fā)生率=隨訪期符合INR的患者例數(shù)/隨訪期VL＜400拷貝/ml的患者例數(shù)×100%［11］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 4.1.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。分別計(jì)算接受二線抗病毒治療滿1、2、3年HIV/AIDS患者INR發(fā)生率。采用多因素Logistic回歸分析探究HIV/AIDS患者發(fā)生INR的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 3 016例HIV/AIDS患者中男1 638例（54.31%），女1 378例（45.69%）；平均年齡（46.8±8.4） 歲，＜40歲 647例（21.45%），40～50歲1 408例（46.69%），＞50歲961例（31.86%）；有配偶2 383例（79.01%），無配偶633例（20.99%）；受教育時(shí)間≤6年864例（28.65%），受教育時(shí)間＞6年2 152例（71.35%）；血液途徑感染2 357例（78.15%），其他途徑感染659例（21.85%）；HIV陽(yáng)性時(shí)間＜3年532例（17.64%），3～6年1 067例（35.38%），＞6年1 417例（46.98%）；參與中醫(yī)項(xiàng)目466例（15.45%），未參與中醫(yī)項(xiàng)目2 550例（84.55%）；HAART治療時(shí)間＜3年1 042例（34.55%），3～5年776例（25.73%），＞5年1 198例（39.72%）；治療起始平均基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（118±55）個(gè)/μl，其中151～200個(gè)/μl 1 044例（34.62%）、101～150個(gè)/μl 871例（28.88%）、50～100個(gè) /μl 635例（21.05%）、＜50個(gè) /μl 466例（15.45%）。

2.2 隨訪情況及INR發(fā)生率 3 016例HIV/AIDS患者隨訪第1年死亡232例（7.69%），INR缺失566例（18.77%）；第2年累積死亡341例（11.31%），INR缺失462例（15.32%）；第3年累積死亡447例（14.82%），INR缺失540例（17.90%），見表1。第1、2、3年INR發(fā)生率分別為42.34%（774/1 828）、32.31%（608/1 882）和24.11%（421/1 746）。

表1 HIV/AIDS患者隨訪情況〔n（%），N=3 016〕Table 1 The three-year follow-up information in HIV/AIDS patients switching to second-line antiretroviral therapy

2.3 二線抗病毒治療后HIV/AIDS患者發(fā)生INR的影響因素 剔除INR缺失、死亡的患者，對(duì)HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療后發(fā)生INR的影響因素進(jìn)行分析，以是否發(fā)生INR為因變量（賦值：是=1，否=0），以性別、年齡、受教育時(shí)間、感染途徑、婚姻狀況、HIV陽(yáng)性時(shí)間、參與中醫(yī)項(xiàng)目、HAART治療時(shí)間、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療后第1年發(fā)生INR的影響因素（P＜0.05），見表2；性別、年齡、感染途徑、HIV陽(yáng)性時(shí)間、HAART治療時(shí)間、基線CD+4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療后第2年發(fā)生INR的影響因素（P＜0.05），見表3；年齡、感染途徑、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療后第3年發(fā)生INR的影響因素（P＜0.05），見表4。

表2 HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療第1年發(fā)生INR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of INR in HIV/AIDS patients in the first year of second-line antiretioviral therapy

表3 HIV/AIDS患者二線抗病毒治療第2年發(fā)生INR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of immunological non-response in HIV/AIDS patients in the second year of second-line antiretioviral therapy

表4 HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療第3年發(fā)生INR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of immunological non-response in HIV/AIDS patients in the third year of second-line antiretioviral therapy

3 討論

據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計(jì)，2020年全球HIV感染人數(shù)已達(dá)到3 770萬，其中73%的患者接受了抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療［12］。絕大多數(shù)患者經(jīng)過治療取得了較好的免疫重建效果，仍有部分患者出現(xiàn)INR。INR不僅造成患者心理上的壓力，也給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞INR的定義、病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)、疾病診斷、治療原則和方案等進(jìn)行了大量研究，取得了一定進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，年齡、基線CD+4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙型肝炎病毒（HCV）共感染是INR的影響因素；骨髓造血功能降低和胸腺輸出減少造成的CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少、免疫活化和凋亡增加造成的CD4+T淋巴細(xì)胞破壞增多及體內(nèi)細(xì)胞白介素7（IL-7）等細(xì)胞因子水平紊亂是發(fā)生INR的內(nèi)在機(jī)制。盡早開始HAART治療、采用生長(zhǎng)激素療法、免疫抑制劑療法、細(xì)胞因子療法和中醫(yī)、中藥療法能夠促進(jìn)免疫重建，但I(xiàn)NR的定義、機(jī)制、治療方法等仍尚未完全明確［13］。隨著更換二線抗病毒治療方案的HIV/AIDS患者人數(shù)逐漸增多，以往多數(shù)研究主要關(guān)注的是患者更換二線抗病毒治療后的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、VL及耐藥情況［14］，有關(guān)患者更換二線量病毒治療后INR的發(fā)生情況少見報(bào)道。了解患者開始二線抗病毒治療后INR的發(fā)生率及影響因素，可為臨床防治INR提供參考。

關(guān)于INR的定義目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其界定主要包含3個(gè)要素：HAART治療時(shí)間、VL和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)INR的這3個(gè)要素界值的界定，學(xué)者存在不同的觀點(diǎn)，關(guān)于HAART治療時(shí)間包括：3、6、12、24、36、60個(gè)月等；關(guān)于VL包括：HAART后一段時(shí)間內(nèi)VL被抑制和HAART后某個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)VL被抑制；VL被抑制的界值包括：＜20拷貝/ml、＜50拷貝/ml、＜60拷貝 /ml、＜400拷貝 /ml、＜500拷貝/ml等；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)包括：CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl、＜250 個(gè) /μl、＜350 個(gè) /μl、＜500 個(gè) /μl等，增加數(shù)量＜50個(gè) /μl、＜100個(gè) /μl，增長(zhǎng)率低于 20%、30% 等［13，15-16］。本研究采用的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)HAN等［10］的研究制定。

關(guān)于INR發(fā)生率的計(jì)算有兩種方式：（1）隨訪期發(fā)生INR的HIV/AIDS患者例數(shù)/隨訪期所有堅(jiān)持治療的HIV/AIDS患者例數(shù)×100%；（2）隨訪期發(fā)生INR的HIV/AIDS患者例數(shù)/隨訪期VL控制良好HIV/AIDS患者例數(shù)×100%［11］。本研究將CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜200個(gè) /μl同時(shí) VL＜400拷貝 /ml定義為 INR，以VL控制良好（CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜400拷貝/ml）HIV/AIDS患者例數(shù)為分母計(jì)算INR的發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)，HIV/IDS患者接受二線抗病毒治療后的滿1、2、3年INR發(fā)生率分別為42.34%、32.31%和24.11%。表明HAART后大部分患者可以獲得良好的免疫重建，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)INR發(fā)生率下降，與既往研究結(jié)論一致［13］。烏干達(dá)的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在接受一線抗病毒治療的第1、2年，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl同時(shí)VL＜400拷貝/ml的患者所占的比例分別為42%和19%［15］。在泰國(guó)的1項(xiàng)基于375例HIV/AIDS患者的回顧性隊(duì)列研究中，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl的患者在接受一線及二線抗病毒治療的1、2和3年，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl同時(shí)VL＜400拷貝/ml的患者占比分別39.7%、19.7%和7.7%［10］。盡管有研究證明接受二線抗病毒治療的HIV/AIDS患者可以獲得更好的免疫重建效果［14，17］，但本研究得出的INR發(fā)生率略高于其他研究，原因可能與延遲啟動(dòng)二線抗病毒治療有關(guān)，部分患者在接受二線抗病毒治療前已經(jīng)存在一線抗病毒治療失敗，繼續(xù)使用一線抗病毒藥物可能會(huì)引起耐藥突變的累積，降低二線抗病毒治療的有效性［18］，導(dǎo)致患者在接受二線抗病毒治療后INR的發(fā)生率較高。

本研究表明，隨訪第1、2年女性發(fā)生INR的風(fēng)險(xiǎn)均低于男性；隨著基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低，發(fā)生INR的風(fēng)險(xiǎn)增高，隨訪第2年，年齡＞40歲、第3年年齡＞50歲的患者發(fā)生INR的風(fēng)險(xiǎn)較高，這一結(jié)果與既往研究一致［19-20］，原因可能與女性患者依從性更好，老年HIV/AIDS患者的胸腺功能弱化，CD4+T淋巴細(xì)胞再生減弱，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者，免疫系統(tǒng)已受損嚴(yán)重等因素有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)血液途徑感染的HIV/AIDS患者在隨訪第2、3年更容易發(fā)生INR。隨訪第2年HIV陽(yáng)性時(shí)間為3～6年、HAART治療時(shí)間＞3年的患者更容易發(fā)生INR。先前研究同樣發(fā)現(xiàn)感染途徑、HAART治療時(shí)間會(huì)對(duì)INR的發(fā)生產(chǎn)生影響，但研究結(jié)果并不一致。魏秀青等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，與感染途徑為性傳播、輸血及血制品和其他的患者相比，靜脈注射吸毒的患者發(fā)生INR的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)男性異性戀和注射吸毒傳播是INR的危險(xiǎn)因素［2］。蔣春云等［22］認(rèn)為在治療前期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增長(zhǎng)較快，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，增長(zhǎng)速度下降，發(fā)生INR的患者大多是經(jīng)過HAART治療時(shí)間較長(zhǎng)的人群。而梅馨尹等［23］的研究發(fā)現(xiàn)HAART持續(xù)治療時(shí)間≥24個(gè)月與治療時(shí)間不足24個(gè)月的患者相比，發(fā)生INR的風(fēng)險(xiǎn)更低。HIV確診時(shí)間對(duì)INR的影響研究較少。不同研究結(jié)果間存在差異的原因可能與地域差異、生活方式不同、種族不同以及診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。因此，感染途徑、HAART治療時(shí)間及HIV陽(yáng)性時(shí)間對(duì)INR的影響仍需進(jìn)一步探索。既往研究顯示中醫(yī)藥在治療INR方面發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥可以降低INR患者的VL、提高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、提升免疫重建的有效率［24］，但本研究并未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥與INR發(fā)生率之間的關(guān)系，原因可能與本研究中僅有15.45%的患者參與中醫(yī)項(xiàng)目有關(guān)。

綜上所述，男性、年齡50歲以上、經(jīng)血液傳播途徑感染、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的HIV/AIDS患者接受二線抗病毒治療后更容易發(fā)生INR。本研究為回顧性隊(duì)列研究，一些與INR相關(guān)的基線變量沒有完整記錄，可能存在選擇偏倚和信息偏倚。同時(shí)，由于未限制一線、二線抗病毒治療中的核苷類抑制劑的種類及組合方式，也無法獲得與依從性相關(guān)的有效信息，因而不能推論INR發(fā)生率較高的原因來自蛋白酶抑制劑。今后尚需要加強(qiáng)對(duì)二線抗病毒治療后INR的研究。

作者貢獻(xiàn)：金艷濤負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施與可行性分析，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；袁君、馬秀霞進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；王東利、艾艷珂、金艷濤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文撰寫；郭會(huì)軍、許前磊對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制。

本文無利益沖突