家族性腺瘤性息肉病中胃癌患病率的Meta分析

家族性腺癌性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種常染色體顯性結(jié)直腸癌綜合征，其特征是在結(jié)直腸內(nèi)早期出現(xiàn)數(shù)百至數(shù)千個腺瘤，其發(fā)病率為1/30 000～1/1 000，男女發(fā)病率相似

。如果不治療，典型FAP患者平均40歲左右就會發(fā)展成結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)

。輕表型家族性腺癌性息肉病(attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP)是一種較溫和的疾病形式，總體息肉負(fù)擔(dān)較低，平均有10～100個腺瘤性息肉，但仍增加了CRC發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，CRC平均發(fā)病年齡為55歲

。與FAP相比，AFAP也傾向于25歲以后發(fā)生，并且可能主要表現(xiàn)為近端結(jié)腸或整個結(jié)腸的息肉

。FAP主要由于APC基因突變引起，也有研究描述其與MYH基因的胚系突變相關(guān)

。FAP結(jié)腸外癌癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括十二指腸癌、甲狀腺癌、肝母細(xì)胞瘤、骨瘤、胃癌、胰腺癌、硬纖維瘤等

，近年關(guān)于FAP患者發(fā)生胃癌的報(bào)道增加

，如果它反映了真實(shí)的患病率，這將對FAP患者的癌癥篩查產(chǎn)生影響，但事實(shí)是確切的FAP中胃癌患病率尚不清楚，而且FAP患者常見胃底腺息肉(fundic gland polyps，F(xiàn)GPs)和胃腺瘤，影響癌變檢出的可能。本文旨在評價FAP中胃癌的患病率。

1 資料與方法

使用PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫檢索了2021年5月1日之前發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索詞包括：Familial adenomatous polyposis、FAP、Stomach、Gastric、Stomach neoplasm、Gastric neoplasm、Stomach cancer、Gastric cancer、Extra-colonic、Extracolonic、Extraintestinal、extra-intestinal、Adenomatous polyposis coli、Genes，APC、Adenomatous polyposis coli protein。文獻(xiàn)檢索限于使用英語發(fā)表的人類研究。重復(fù)的文獻(xiàn)通過文獻(xiàn)管理器軟件(EndNote X9)刪除。

有關(guān)質(zhì)之語意，《說文解字·貝部》云：“質(zhì)，以物相贅也?！辟|(zhì)，最早指的是交換過程中的抵押行為或用作抵押的物品。由于在完成這種抵押行為的時候，當(dāng)事者要進(jìn)行一些交涉，達(dá)成相應(yīng)的某些協(xié)議，因此，質(zhì)又可借指盟約。既然訂了盟約，雙方就要遵守，于是質(zhì)還可引申為信。由是觀之，“質(zhì)是以誠信為基礎(chǔ)的，離開了誠信的保證，質(zhì)的行為不可能發(fā)生，也不能順利完成。也就是說，質(zhì)的活動是建立在道德約束的機(jī)制之上的，靠信義的力量來維持”[5]。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隊(duì)列研究和橫斷面研究均包括在內(nèi)；(2)研究對象為診斷明確的FAP或AFAP患者(>18歲)；結(jié)局指標(biāo)為FAP患者病程中發(fā)生胃癌、FGPs、胃腺瘤或失訪、結(jié)束隨訪。

我們的研究顯示，F(xiàn)AP患者中胃癌的患病率為2.59%(95%

：1.55%～4.29%)。納入研究中FAP患者來自歐洲、美國、巴西、日本、韓國等地，包括黃色、白色、黑色等人種。亞組分析中日韓地區(qū)患病率為3.01%，歐美地區(qū)患病率為1.98%，低于1篇日本文獻(xiàn)所報(bào)道的日本患病率4.6%

。有研究顯示，F(xiàn)AP患者中，日本和韓國的胃癌患病率與各國的一般人群相比分別高出10倍和7倍

。胃癌對西方FAP患者和一般人群的影響無顯著性差異

。

兩名研究者獨(dú)立篩選了標(biāo)題和摘要，并獲得了用于相關(guān)研究的完整手稿。閱讀所選文章的全文，并排除了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、來源、FAP的定義、研究設(shè)計(jì)、隨訪時間、患者的人口學(xué)特征、有無結(jié)直腸手術(shù)史。記錄有以下診斷的患者病例數(shù)：FAP、胃癌、FGPs、胃腺瘤。獲得以下有關(guān)胃癌的詳細(xì)信息：FAP和胃癌診斷時的年齡，F(xiàn)AP和胃癌的男女病例數(shù)，胃癌的位置、數(shù)量、相關(guān)癥狀、病理學(xué)結(jié)果，胃癌患者基因突變情況、預(yù)后等。

在大型水庫中，具有年調(diào)節(jié)或者多年調(diào)節(jié)的控制性水庫多建在支流源頭或者二、三級支流上，而特大型水庫或者主要承擔(dān)防洪任務(wù)的水庫多建在長江干流和主要支流上，而且基本都是季調(diào)節(jié)（丹江口水庫除外），每條支流上控制性的水庫一般只有 1～2座。

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表

評估納入文獻(xiàn)中隊(duì)列研究文獻(xiàn)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。該量表的最高分是9分，它從三個方面評估偏倚的風(fēng)險(xiǎn)：(1)參與者的選擇；(2)研究組的可比性；(3)確定感興趣的結(jié)果。分?jǐn)?shù)≥7分為具有較低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4～6分為具有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，≤3分為具有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦橫斷面研究的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，共有11項(xiàng)條目，評分越高則文獻(xiàn)質(zhì)量越高

，以上質(zhì)量評價在兩位研究者商討后評定。

對納入Meta分析的11篇文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各組間異質(zhì)性較大(

=77%)。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示FAP患者中胃癌的患病率為2.59%(95%

：1.55%～4.29%)(見圖2)。診斷胃癌的年齡為(50±7.8)歲。4項(xiàng)研究顯示結(jié)腸切除到胃癌診斷的時間間隔為(18±6.6)年。4項(xiàng)研究FAP中患胃癌患者死亡率為72%(95%

：39%～96%)。描述了死亡原因的2項(xiàng)研究指出：所有患者最終均因胃癌直接死亡(8/8)

；1例患者死于胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥、4例患者直接死于胃癌(5/10)

。

2 結(jié)果

共檢索到2 095篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除522篇重復(fù)文獻(xiàn)后，初步通過閱讀標(biāo)題及摘要排除1 314篇無關(guān)文獻(xiàn)、180篇病例匯報(bào)、56篇綜述、指南，再根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文，篩選確定了23篇可能符合條件的文章，除外未描述胃癌具體數(shù)量10篇、病例數(shù)<10例1篇，兒童研究1篇，最終納入11篇文獻(xiàn)

，文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

亞組分析中顯示，單中心的研究中FAP患者胃癌患病率較高。使用單中心數(shù)據(jù)的研究來自日本、美國、巴西、韓國等地，使用多中心數(shù)據(jù)的研究來自英國、美國、日本等地，地域分布尚均衡。但單中心總樣本量為506例FAP患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于多中心的3 621例，可能存在偏倚。并且單中心數(shù)據(jù)主要來自三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)，收治患者病情較重，可能存在高估患病率情況。與FAP中甲狀腺癌多發(fā)于年輕女性

不同，我們的研究顯示FAP中胃癌男女患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2016年以后發(fā)表的文章患病率(2.32%)低于2016年以前發(fā)表的文章(2.88%)，可能與文獻(xiàn)納入、分組等相關(guān)，我們的文獻(xiàn)納入多為2010年以后的文章，其中2020年(1篇)，2019年(3篇)，2017年(2篇)，2016年(2篇)，2014年(1篇)，2013年(1篇)，1993年(1篇)。仍需更多組織報(bào)告新發(fā)病例明確FAP中胃癌患病率較前有無上升趨勢。

廠房尺寸的確定是由流道尺寸、安裝場長度、安裝高程、吊車跨度、吊件最大高度、副廠房布置、設(shè)計(jì)水位及水工建筑物結(jié)構(gòu)要求等因素決定。經(jīng)布置后，廠房上、下游總長度為110.80m，廠房底部總寬度為31.00m，上部總寬度31.0m，最大高度61.00m。

我們的研究顯示，F(xiàn)AP中結(jié)腸切除患者從切除到胃癌診斷間隔(18±6.6)年，間隔時間較長，加之亞組分析中對FAP隨訪0～11年與12～22年差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示及早和長期的胃十二指腸內(nèi)鏡檢查對胃癌的發(fā)現(xiàn)有重要意義。

加快國土資源信息化建設(shè)，是新時期國土資源管理工作的迫切要求。如今，國土資源管理工作異常艱巨。工業(yè)化、城鎮(zhèn)化的加速帶來的需求擴(kuò)張與有限的土地、礦產(chǎn)資源之間的毛段日趨加劇。違法用地、礦產(chǎn)資源亂采濫現(xiàn)象仍然非常嚴(yán)重。同時，在經(jīng)濟(jì)全球化背景下的資源合理開發(fā)利用，市場經(jīng)濟(jì)條件下的資源合理配置等重要問題都有待破解。因此，國土資源管理部門必須重新樹立先進(jìn)的管理理念，通過不斷應(yīng)用的新技術(shù)和新方法，提高政府自身的管理效率。其中，重視好信息化建設(shè)無疑是最重要和最有效的方法。

FAP中腺瘤患病率為8.94%(95%

：3.05%～17.51%)(見圖4)。

2.3.2 亞組分析：在評估FAP中胃癌患病率時，所有研究均存在較大的異質(zhì)性(

=45

67，

=10，

<0

0001，

=77

)。亞組分析結(jié)果如表2所示。我們發(fā)現(xiàn)：(1)單中心中胃癌患病率為4

53

(95

：2

79

～7

29

)高于多中心的1

58

(95

：0

84

～2

97

)(

=0

0094)；(2)日韓地區(qū)患病率為3

01

(95

：2

28

～3

97

)，歐美地區(qū)患病率為1

98

(95

：0

83

～4

63

)(

=0

3614)；(3)納入患者<100例中胃癌患病率為4

47

(95

：2

24

～8

73

)，納入患者≥100例的患病率為1

91

(95

：1

09

～3

33

)(

=0

0602)；(4)隨訪時間0～69個月患病率為2

02

(95

：0

03

～5

99

)，70～139個月為2

01

(95

：0

09

～5

56

)，140～209月為4

62

(95

：0

59

～11

37

)(

=0

5946)；(5)按發(fā)表年份，2016年及以前發(fā)表研究的胃癌患病率為2

88

(95

：2

17

～3

83

)，2016年以后為2

32

(95

：1

～5

31

)(

=0

6309)；(6)男女患病率差異的分析，列入3篇文獻(xiàn)，

=0，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果顯示：

=0

5625，95

：0

1944～1

6279，男女患病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0

2886)。(7)結(jié)腸切除術(shù)后0～11年與12～22年胃癌患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0

94，95

：0

19～4

52，

=0

93)。

FGPs作為FAP中最常見的胃部病變，在我們的研究中也同樣高發(fā)，統(tǒng)計(jì)得到FAP中FGPs的合并患病率為44.24%(95%

：34.25%～57.14%)(見圖3)。

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。目前上海市各高校少數(shù)民族大學(xué)生創(chuàng)業(yè)能力亟待提高的現(xiàn)狀離不開落后的創(chuàng)業(yè)實(shí)踐平臺的建立與投入。少數(shù)民族大學(xué)生們需要接受更多來自學(xué)校、社會的實(shí)踐體驗(yàn)來提升自身的創(chuàng)業(yè)實(shí)用能力[5]。政府、學(xué)校、社會三方需要同心合力積極共同搭建舉辦創(chuàng)業(yè)模擬沙盤、開展創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽活動、創(chuàng)業(yè)實(shí)際訓(xùn)練基地建設(shè)等多項(xiàng)措施，竭誠為少數(shù)民族大學(xué)生創(chuàng)業(yè)服務(wù)，夯實(shí)創(chuàng)業(yè)實(shí)踐平臺的建設(shè)任務(wù)。在創(chuàng)業(yè)積極性有所保障的前提下，充分利用創(chuàng)業(yè)平臺舉辦各項(xiàng)有益活動帶動少數(shù)民族大學(xué)生創(chuàng)業(yè)能力的進(jìn)一步飛躍，幫助少數(shù)民族大學(xué)生實(shí)現(xiàn)社會自我價值。

最常見的病理為胃腺癌，2篇

報(bào)道了病理的文獻(xiàn)中共809例FAP患者，10例胃癌患者病理均為胃腺癌。8例胃癌病例在APC基因685和2040密碼子之間報(bào)道了種系突變

。

以FAP中胃癌患病率為例，在每項(xiàng)研究被移除后，重復(fù)地重新計(jì)算合并患病率，得到的合并患病率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，范圍為2.18%～3.11%，表明納入研究的穩(wěn)健性。Egger′s檢驗(yàn)(

=0.6391)和Begg′s檢驗(yàn)(

=0.9379)證實(shí)不存在發(fā)表偏倚(見圖5)。且FAP中FGPs、胃腺瘤患病率同樣取得了結(jié)果穩(wěn)健、無發(fā)表偏倚的結(jié)果。

3 討論

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除病例報(bào)道、病例系列、信函、會議摘要、系統(tǒng)評價、非臨床研究，F(xiàn)AP患者總樣本<10例及無法獲取關(guān)鍵資料的文獻(xiàn)。如果對一項(xiàng)癌癥研究進(jìn)行了一項(xiàng)以上的報(bào)道，僅選取最新的研究。由于FAP疾病本身年齡依賴的外顯率特性，專注于兒科患者的研究不能代表FAP群體，因此將此類研究除外。

從我們納入的研究中可以看到FAP中胃癌的癥狀并不典型，癌灶部位多變，易發(fā)生胃腺癌，這與Shibata等

的研究結(jié)果一致。

納入1993年2月至2020年2月發(fā)表的11項(xiàng)研究中的4 127例FAP患者。納入研究患者的特點(diǎn)如表1所示。7項(xiàng)隊(duì)列研究行紐卡斯?fàn)?渥太華量表評分，結(jié)果顯示大多數(shù)研究有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而2項(xiàng)研究有很高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，紐卡斯?fàn)?渥太華量表的得分中值為5分。4項(xiàng)橫斷面研究行AHRQ橫斷面研究評分，得分中值為5分，顯示結(jié)果有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)(見表1)。

2.3.1 癥狀、位置、病理、突變：納入研究胃癌患者多無癥狀，少數(shù)出現(xiàn)腹痛、貧血。10例報(bào)告了胃癌位置的標(biāo)本中有3例為胃體，3例為胃竇，2例為賁門，1例為胃底，1例為胃食管交界處。

FGPs是FAP患者中最常見的胃息肉類型，我們研究中的患病率為44.24%，而在一般人群中患病率為0.8%～1.9%

。與散發(fā)性FGPs相比，F(xiàn)AP相關(guān)FGPs數(shù)量更多，發(fā)生年齡更小，男女分布更均衡

。FGPs在FAP和散發(fā)性患者中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但多種線索表明兩者的發(fā)病機(jī)制不同，例如：在FAP相關(guān)FGPs中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞APC基因改變，而散發(fā)性FGPs無此表現(xiàn)

，及在關(guān)于散發(fā)性FGPs的研究中被證明：在β-catenin基因的第3外顯子中存在高頻率的體細(xì)胞突變

等。FGPs在一般人群中是良性病變

，50%FAP相關(guān)FGPs發(fā)展為低級別的胃小凹發(fā)育不良

。Mankaney等

的研究中10例胃癌患者均有FGPs，而Shibata等

的研究中3例胃癌患者無1例合并FGPs，F(xiàn)AP中胃癌與FGPs相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

我們研究中FAP患者胃腺瘤患病率為8.94%，在美國的一系列研究中，F(xiàn)AP患者的胃腺瘤患病率約10%，在亞洲的3項(xiàng)研究中患病率為36%～50%

。目前尚不清楚FAP患者的胃腺瘤是否通過腺瘤-癌序列或其他途徑增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

一篇納入研究

指出，8例FAP發(fā)生胃癌病例在APC基因密碼子685和2040之間均有突變。FAP的發(fā)病機(jī)制主要是APC基因突變，5%～30%無APC基因突變的FAP患者，基因檢測發(fā)現(xiàn)其MYH雙等位基因有變異

。FAP中超過700種不同的APC基因突變已被描述，其中密碼子1061(11%)和1309(13%～17%)的突變約占30%

。有研究認(rèn)為，F(xiàn)AP的臨床表型與APC基因突變位點(diǎn)相關(guān)

：密碼子463～1578之間突變常伴發(fā)視網(wǎng)膜病變；密碼子1445～1578之間突變常伴發(fā)硬纖維瘤、骨瘤、表皮囊腫；位于密碼子279～1309之間突變者十二指腸息肉的Spigelman評分明顯較高，同時也發(fā)現(xiàn)即使基因型相同的家族內(nèi)成員或家族之間，表現(xiàn)型也存在顯著性差異?；蛟S因?yàn)锳PC基因突變的存在和位置這種檢查對于FAP的診斷并不總是必要的，納入文獻(xiàn)中對基因突變的描述很少，未來可以進(jìn)一步探索細(xì)化APC突變位點(diǎn)與FAP患者發(fā)生胃癌的相關(guān)性，以幫助及早診斷治療FAP中的胃癌患者。

Despite trumpeting a deal,Trump’s Middle East policy does little long-term good for the US-Israel-Saudi alliance and cruelly makes Iranian citizens suffer more economic distress to no benefit,while destabilizing the region rather than adding calm to troubled waters.

根據(jù)《《中國海區(qū)可航行水域橋梁助航標(biāo)志》》的相關(guān)規(guī)定，橋墩警示標(biāo)志的燈質(zhì)為黃色連續(xù)快閃或連續(xù)甚快閃，港珠澳大橋橋墩警示標(biāo)志燈質(zhì)設(shè)計(jì)為黃色連續(xù)快閃（即1秒內(nèi)亮0.5秒滅0.5秒）。以國內(nèi)溫州某廠家的LED分體燈器的技術(shù)參數(shù)，根據(jù)燈器每日耗電量計(jì)算公式：

4項(xiàng)研究顯示，F(xiàn)AP中胃癌患者死亡率為72%，死亡率很高，目前FAP相關(guān)的胃癌的自然史尚不清楚，期待相關(guān)長期隨訪研究，今后的診治中也需要對FAP中胃癌患者進(jìn)行密切監(jiān)測。

我們的研究存在一些缺點(diǎn)：(1)樣本量不夠大，存在橫斷面研究，部分隊(duì)列研究隨訪時間過短，存在偏倚；(2)11篇納入文獻(xiàn)中，并不是所有文獻(xiàn)均說明了FAP定義，有的文獻(xiàn)明確指出納入FAP樣本包括了AFAP，但我們未能取得AFAP與胃癌關(guān)系的相關(guān)數(shù)據(jù)，尚無法進(jìn)行亞組分析；(3)數(shù)據(jù)不夠全面，例如胃癌位置、FAP中胃癌相關(guān)基因突變、各年齡段FAP、胃癌患者數(shù)量等闡述、研究過少，這些特點(diǎn)對早期識別FAP中胃癌發(fā)生有利，需要更多的研究明確；(4)本研究不包括未發(fā)表的研究和以非英語語言發(fā)表的研究，這可能低估或高估了FAP中胃癌的實(shí)際患病率。

總的來說，F(xiàn)AP中胃癌發(fā)病率較低，但預(yù)后較差。不同地區(qū)、性別患病率未見明顯差異，胃癌診斷時間與結(jié)腸切除術(shù)后間隔較長。鑒于FAP中十二指腸癌、腺瘤；FGPs、胃腺瘤的較高發(fā)病率，建議進(jìn)行長期和定期的胃十二指腸內(nèi)鏡檢查。關(guān)于FAP患者中胃癌的基因型-表型相關(guān)性，尚需要更大的多中心合作研究證實(shí)、闡明。

[1]Hes FJ, Nielsen M, Bik EC, et al. Somatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis coli [J]. Gut, 2008, 57(1): 71-76. DOI: 10.1136/gut.2006.117796.

[2]Novelli M. The pathology of hereditary polyposis syndromes [J]. Histopathology, 2015, 66(1): 78-87. DOI: 10.1111/his.12590.

[3]Ma H, Brosens LAA, Offerhaus GJA, et al. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer [J]. Pathology, 2018, 50(1): 49-59. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.004.

[4]Knudsen AL, Bulow S, Tomlinson I, et al. Attenuated familial adenomatous polyposis: results from an international collaborative study [J]. Colorectal Dis, 2010, 12(10 Online): e243-e249. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2010.02218.x.

[5]Ibrahim A, Barnes DR, Dunlop J, et al. Attenuated familial adenomatous polyposis manifests as autosomal dominant late-onset colorectal cancer [J]. Eur J Hum Genet, 2014, 22(11): 1330-1333. DOI: 10.1038/ejhg.2014.20.

[6]Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH [J]. N Engl J Med, 2003, 348(9): 791-799. DOI: 10.1056/NEJMoa025283.

[7]Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, et al. Hereditary and familial colon cancer [J]. Gastroenterology, 2010, 138(6): 2044-2058. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.

[8]Mankaney G, Leone P, Cruise M, et al. Gastric cancer in FAP: a concerning rise in incidence [J]. Fam Cancer, 2017, 16(3): 371-376. DOI: 10.1007/s10689-017-9971-3.

[9]Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses [J]. Eur J Epidemiol, 2010, 25(9): 603-605. DOI: 10.1007/s10654-010-9491-z.

[10]Rostom A, Dubé C, Cranney A, et al. Celiac disease [J]. Evid Rep Technol Assess (Summ), 2004, (104): 1-6. PMID: 15346868.

[11]Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ. Measuring inconsistency in meta-analyses [J]. BMJ, 2003, 327(7414): 557-560. DOI: 10.1136/bmj.327.7414.557.

[12]Egger M, Davey Smith G, Schneider M, et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test [J]. BMJ, 1997, 315(7109): 629-634. DOI: 10.1136/bmj.315.7109.629.

[13]Walton SJ, Frayling IM, Clark SK, et al. Gastric tumours in FAP [J]. Fam Cancer, 2017, 16(3): 363-369. DOI: 10.1007/s10689-017-9966-0.

[14]Shibata C, Ogawa H, Miura K, et al. Clinical characteristics of gastric cancer in patients with familial adenomatous polyposis [J]. Tohoku J Exp Med, 2013, 229(2): 143-146. DOI: 10.1620/tjem.229.143.

[15]Cannon AR, Keener M, Neklason D, et al. Surgical interventions, malignancies, and causes of death in a FAP patient registry [J]. J Gastrointest Surg, 2021, 25(2): 452-456. DOI: 10.1007/s11605-019-04412-9.

[16]Iwama T, Mishima Y, Utsunomiya J. The impact of familial adenomatous polyposis on the tumorigenesis and mortality in several organs. Its rational treatment [J]. Ann Surg, 1993, 217(2): 101-108. DOI: 10.1097/00000658-199302000-00002.

[17]de Oliveira JC, Viana DV, Zanardo C, et al. Genotype-phenotype correlation in 99 familial adenomatous polyposis patients: a prospective prevention protocol [J]. Cancer Med, 2019, 8(5): 2114-2122. DOI: 10.1002/cam4.2098.

[18]Jung MS, Yoon SY, Lim SB, et al. Clinicopathological features of familial adenomatous polyposis in Korean patients [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(17): 4380-4388. DOI: 10.3748/wjg.v22.i17.4380.

[19]Wood LD, Salaria SN, Cruise MW, et al. Upper GI tract lesions in familial adenomatous polyposis (FAP): enrichment of pyloric gland adenomas and other gastric and duodenal neoplasms [J]. Am J Surg Pathol, 2014, 38(3): 389-393. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000146.

[20]Yamaguchi T, Ishida H, Ueno H, et al. Upper gastrointestinal tumours in Japanese familial adenomatous polyposis patients [J]. Jpn J Clin Oncol, 2016, 46(4): 310-315. DOI: 10.1093/jjco/hyv210.

[21]Campos FG, Martinez CAR, Sulbaran M, et al. Upper gastrointestinal neoplasia in familial adenomatous polyposis: prevalence, endoscopic features and management [J]. J Gastrointest Oncol, 2019, 10(4): 734-744. DOI: 10.21037/jgo.2019.03.06.

[22]Babaya A, Yamano T, Matsubara T. Long-term clinical outcomes and follow-up status in Japanese patients with familial adenomatous polyposis after radical surgery: a descriptive, retrospective cohort study from a single institute [J]. Int J Colorectal Dis, 2020, 35(4): 675-684. DOI: 10.1007/s00384-020-03524-y.

[23]Park JG, Park KJ, Ahn YO, et al. Risk of gastric cancer among Korean familial adenomatous polyposis patients. Report of three cases [J]. Dis Colon Rectum, 1992, 35(10): 996-998. DOI: 10.1007/BF02253505.

[24]Offerhaus GJ, Giardiello FM, Krush AJ, et al. The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis [J]. Gastroenterology, 1992, 102(6): 1980-1982. DOI: 10.1016/0016-5085(92)90322-p.

[25]Sada H, Hinoi T, Ueno H, et al. Prevalence of and risk factors for thyroid carcinoma in patients with familial adenomatous polyposis: results of a multicenter study in Japan and a systematic review [J]. Surg Today, 2019, 49(1): 72-81. DOI: 10.1007/s00595-018-1710-3.

[26]Kinoshita Y, Tojo M, Yano T, et al. Incidence of fundic gland polyps without familial adenomatous polyposis [J]. Gastrointest Endosc, 1993, 39(2): 161-163. DOI: 10.1016/s0016-5107(93)70057-7.

[27]Odze RD, Marcial MA, Antonioli D. Gastric fundic gland polyps: a morphological study including mucin histochemistry, stereometry, and MIB-1 immunohistochemistry [J]. Hum Pathol ,1996, 27(9): 896-903. DOI: 10.1016/s0046-8177(96)90215-4.

[28]Abraham SC, Nabukawa B, Giardiello FM, et al. Fundic gland polyps in familial adenomatous polyposis [J]. Am J Pathol, 2000, 157(3): 747-754. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64588-9.

[29]Abraham SC, Nobukawa B, Giardiello FM, et al. Sporadic fundic gland polyps: common gastric polyps arising through activating mutations in the beta-catenin gene [J]. Am J Pathol, 2001, 158(3): 1005-1010. DOI: 10.1016/s0002-9440(10)64047-3.

[30]Wu TT, Kornacki S, Rashid A, et al. Dysplasia and dysregulation of proliferation in foveolar and surface epithelia of fundic gland polyps from patients with familial adenomatous polyposis [J]. Am J Surg Pathol, 1998, 22(3): 293-298. DOI: 10.1097/00000478-199803000-00003.

[31]Arnason T, Liang WY, Alfaro E, et al. Morphology and natural history of familial adenomatous polyposis-associated dysplastic fundic gland polyps [J]. Histopathology, 2014, 65(3): 353-362. DOI: 10.1111/his.12393.

[32]Bianchi LK, Burke CA, Bennett AE, et al. Fundic gland polyp dysplasia is common in familial adenomatous polyposis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(2): 180-185. DOI: 10.1016/j.cgh.2007.11.018.

[33]Park SY, Ryu JK, Park JH, et al. Prevalence of gastric and duodenal polyps and risk factors for duodenal neoplasm in Korean patients with familial adenomatous polyposis [J]. Gut Liver, 2011, 5(1): 46-51. DOI: 10.5009/gnl.2011.5.1.46.

[34]楊邵瑜, 蔡善榮, 張?zhí)K展. 家族性腺瘤性息肉病及其亞型的臨床及遺傳表型[J]. 實(shí)用腫瘤雜志, 2007, 22(3): 270-273. DOI: 10.13267/j.cnki.syzlzz.2007.03.028.

[35]Ma H, Brosens LAA, Offerhaus GJA, et al. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer [J]. Pathology, 2018, 50(1): 49-59. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.004.

[36]Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al. Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli [J]. Am J Hum Genet, 1998, 62(6): 1290-1301. DOI: 10.1086/301883.