慢性肝病與抑郁：從聯(lián)系到病理生理

近年來，抑郁障礙的患病率逐年升高，其造成的疾病負(fù)擔(dān)在所有精神疾病負(fù)擔(dān)中的比重最大。抑郁癥是一種使人虛弱的精神障礙，伴隨著相當(dāng)高的治療成本、死亡率、發(fā)病率和自殺風(fēng)險。它被認(rèn)為是我國20個最重要和最可預(yù)防的健康問題之一

。眾所周知，慢性疾病通常會伴有抑郁、焦慮狀態(tài)。隨著慢性病引起的食欲和睡眠等日?；顒邮芟蕹潭鹊脑黾?，抑郁發(fā)展的可能性也增加。不少文獻(xiàn)

報道了各種慢性肝病均有焦慮、抑郁障礙。本文將對慢性肝病與抑郁之間的關(guān)系和相關(guān)病理生理機(jī)制作一概述。

1 慢性肝病與抑郁的關(guān)系

有研究團(tuán)隊指出,抑郁和焦慮癥狀在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者中很常見，而且抑郁癥與NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)

，有趣的是，另一項報道指出了抑郁的成年人患NAFLD的風(fēng)險比未抑郁的受試者高40%～50%

；中度至重度抑郁癥和焦慮癥在肝硬化患者中均很常見

；病毒性肝炎也常伴有抑郁障礙,其中HBV感染患者的抑郁癥水平明顯高于健康對照組

，丙型肝炎患者的抑郁癥患病率比一般人群高1.5～4.0倍，且感染基因型3a的患者比1型有更高的患抑郁癥的風(fēng)險。并且與HBV陽性患者相比，HCV陽性患者的抑郁率明顯更高

。

2 慢性肝病與抑郁之間的病理生理機(jī)制

病毒性肝炎患者普遍存在抑郁、焦慮障礙。就乙型病毒性肝炎而言，一方面，現(xiàn)有的治療方法還不能完全從體內(nèi)消除HBV。這種疾病的不可治愈性往往會導(dǎo)致抑郁癥，對HBV傳染性的誤解也可能會增加HBV感染患者的心理壓力，從而促進(jìn)精神障礙(如抑郁癥)的發(fā)展

；另一方面，HBV誘發(fā)的慢性肝病與腸道微生物群之間存在密切關(guān)系，然而腸道微生物群的紊亂可能是抑郁癥發(fā)展的一個促成因素

。對于丙型病毒性肝炎來說，可從以下幾方面理解其與抑郁之間的聯(lián)系：(1)HCV可以靶向入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起廣泛的神經(jīng)和精神表現(xiàn)，而在這些精神疾病中，抑郁癥是最常見的。HCV可能通過感染的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞穿過血腦屏障，從而進(jìn)入大腦，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的HCV宿主細(xì)胞，HCV可在大腦中復(fù)制和持續(xù)存在；(2)丙型病毒性肝炎患者伴隨免疫炎癥反應(yīng)，循環(huán)促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6)可通過血腦屏障進(jìn)入大腦，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙的發(fā)病機(jī)制之一。除了腦部炎癥之外，全身炎癥在神經(jīng)精神疾病發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，這一點(diǎn)將在下文加以闡述；(3)干擾素的治療也可導(dǎo)致抑郁癥。既往丙型病毒性肝炎需要予干擾素抗病毒治療。干擾素被認(rèn)為主要是通過降低5-羥色胺的突觸濃度來誘導(dǎo)抑郁癥，其他致病機(jī)制與下丘腦垂體-腎上腺素能軸的過度反應(yīng)和腦細(xì)胞因子途徑的改變有關(guān)

，TNF-α誘導(dǎo)的抑郁癥可被認(rèn)為是炎癥誘導(dǎo)的特殊類型的抑郁癥

；(4)海馬區(qū)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用

，有研究指出該因子在丙型病毒性肝炎患者體內(nèi)的水平降低，這為丙型病毒性肝炎與抑郁之間的聯(lián)系又提供了一條依據(jù)；(5)丙型病毒性肝炎患者心理社會因素(如靜脈注射毒品、酒精、女性)很大程度上也會導(dǎo)致抑郁的發(fā)生

。綜上，病毒性肝炎患者與抑郁障礙之間的聯(lián)系可從心理、生理兩方面來解釋。

終端設(shè)備是物聯(lián)網(wǎng)的基礎(chǔ)載體，通過安裝智能控制器，可突破電力線載波通信受限于照明控制箱（箱變）的缺點(diǎn)，提高單燈控制的穩(wěn)定性、實時性和靈活性。通過手機(jī)APP，可以實現(xiàn)對每一盞燈的開關(guān)及調(diào)光等節(jié)能控制

事情就這么簡短，往下了也沒有多少內(nèi)容可講。我從那以后就成了他們家的?？汀Ｎ?guī)椭麄冏鲆恍┝λ芗暗氖虑?。我是一個沒有親人的人，在這個世界上我唯一的親人是我的母親，可惜她早在幾年前就不在了。有時候我會想念她，可那又有什么用呢。小六子的母親頗有點(diǎn)像我的母親，她沉默寡言，又令人尊重。她憐憫我，從不拒絕我的前來打擾——有時候，我把自己的刻意前來幫忙看成是某些人的存心不良之舉。但我發(fā)誓內(nèi)心絕無此意——她時刻與我保持著一定的距離。但她同時又讓我真正體會到了女人的偉大與神秘。

2.2.2 抑郁癥患者伴隨著免疫炎癥反應(yīng)：據(jù)報道，抑郁癥患者的外周血TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-13、INF-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、CRP等促炎性細(xì)胞因子水平升高,并提出IL-6可被視為抑郁癥的可靠生物標(biāo)志物

。最近一些文獻(xiàn)還指出，隨著人群中CRP水平的增加，抑郁風(fēng)險呈線性增加趨勢

，血清TNF-α水平與抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)

，IL-6 一直被觀察到與抑郁癥的增加呈正相關(guān)

。由此可見，炎癥在抑郁的發(fā)展過程中扮演著不可或缺的角色。

2.2.1 慢性肝病患者伴免疫炎癥反應(yīng)：眾所周知，幾乎所有肝臟疾病的特征均是組織炎癥、細(xì)胞損傷、細(xì)胞再生和組織纖維化。全身炎癥是通過激活所有先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞介導(dǎo)的，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加和細(xì)胞激活標(biāo)志物的表達(dá)上調(diào)。各種慢性肝病均伴有炎性因子的升高，肝硬化和自身免疫性肝炎中IL-2、IL-6和IL-8顯著增加，而原發(fā)性膽汁性肝硬化只有IL-2、IL-8和TNF-α，慢性丙型肝炎中存在顯著且持續(xù)的肝內(nèi)免疫應(yīng)答

，NAFLD從單純脂肪變性演變到脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、TNF-α、IL-6、IL-8和CRP參與其發(fā)展演變過程

。然而，許多促炎細(xì)胞因子可直接參與抑郁癥的病理生理過程，如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、CRP等

。這一發(fā)現(xiàn)為肝病和抑郁之間的聯(lián)系搭起了橋梁。

本次研究發(fā)現(xiàn)多見于女性,這與國內(nèi)外的相關(guān)研究相符。田俊等[1]調(diào)查了141例門診PVOD患者，發(fā)現(xiàn)女性患者是男性患者的2.3倍，西方PVOD患者大樣本調(diào)查也顯示了女性同樣容易發(fā)生PVOD。這些研究提示女性因為基因易感性，更容易在上呼吸道病毒感染后發(fā)生持續(xù)的嗅覺功能減退。在健康人群的嗅覺檢測中也發(fā)現(xiàn)了性別差異，研究發(fā)現(xiàn)女性較男性具有更高的嗅覺辨別覺、敏感度和分辨力，而且這種差異在不同的年齡段人群中均可體現(xiàn)，在老年人群尤為明顯[1]。這可能導(dǎo)致女性患者更傾向于因嗅覺問題就診。

綜上，慢性肝病多伴有免疫炎癥反應(yīng)，而炎癥會使抑郁的患病風(fēng)險增加，而抑郁又會進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)，不言而喻，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)將對慢性肝病的發(fā)展起著負(fù)面作用。因此，慢性肝病與抑郁之間相互影響，形成惡性循環(huán)(見圖1)。

2.2.4 炎癥與抑郁之間呈雙向聯(lián)系：炎癥反應(yīng)導(dǎo)致抑郁，進(jìn)而加重免疫炎癥反應(yīng)。關(guān)于抑郁癥患者免疫炎癥激活的證據(jù)最初是由Mase等收集的，他們指出人類的心理應(yīng)激可以誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，心理應(yīng)激顯著增加了TNF-α、IL-6、IL-1受體拮抗劑、INF-g和IL-10的水平

。最近一項動物實驗指出，應(yīng)激小鼠會表現(xiàn)出外周炎癥增加(在應(yīng)激后的2周和4周)，并且在4周的心理應(yīng)激后出現(xiàn)神經(jīng)炎癥失調(diào)、異常社會行為、異常野外行為等，有趣的是，應(yīng)激還增加了小鼠海馬炎癥性基因

，上文已經(jīng)提及海馬在抑郁障礙中所扮演的重要角色。就人群中而言，據(jù)相關(guān)報道，護(hù)理人員和患有其他慢性應(yīng)激疾病的人的炎性細(xì)胞因子血漿濃度高于匹配對照組

，人類的壓力干預(yù)計劃也會減少炎癥并恢復(fù)正常的免疫功能

，心理和身體應(yīng)激源可將大腦中細(xì)胞因子活性增加到病理水平?？挂钟糁委熆娠@著降低外周血IL-6、TNF、IL-10和IL-2水平

，進(jìn)一步為該觀點(diǎn)提供了間接的證據(jù)。綜上所述，抑郁癥患者外周血炎性細(xì)胞因子水平升高，提示抑郁加重炎癥反應(yīng)?？傊睦響?yīng)激會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，抑郁加重免疫炎癥反應(yīng)。

2.2.3 炎癥導(dǎo)致抑郁的生理機(jī)制：目前認(rèn)為炎癥對抑郁的作用主要有以下幾方面：(1)細(xì)胞因子如IL-6和TNF-α，通過刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸激活和高皮質(zhì)醇血癥，而HPA軸的過度活動是精神病性抑郁癥的特征

；(2)海馬體(與認(rèn)知和記憶相關(guān)的大腦區(qū)域)的變化是重度抑郁癥的標(biāo)志

，HPA軸的過度活動時可導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥，皮質(zhì)醇會影響海馬體的神經(jīng)發(fā)生和降低海馬體中的BDNF水平

，然而海馬體體積減小和BDNF水平降低在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中有重要作用

。另一方面，細(xì)胞因子會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化并降低海馬突觸可塑性。這從一定程度上也促進(jìn)了抑郁的發(fā)生

；(3)大腦中細(xì)胞因子的來源有兩個，一是外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子可通過血腦屏障的滲漏進(jìn)入大腦，二是大腦中的免疫細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，因為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)大腦中的免疫反應(yīng)。神經(jīng)炎癥是病理條件誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)。炎性細(xì)胞因子會引發(fā)神經(jīng)炎癥，最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)展

。并且，在神經(jīng)炎癥條件下，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會對突觸結(jié)構(gòu)和功能以及神經(jīng)元存活產(chǎn)生不利影響，這在很大程度上參與了抑郁癥的病理生理過程

；(4)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，促炎細(xì)胞因子可以直接干擾單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，干擾血清素能傳遞

，眾所周知，5-羥色胺(血清素)能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在抑郁障礙的發(fā)病中扮演著重要角色。炎性細(xì)胞因子除了影響大腦中的突觸傳遞，還可以改變突觸可塑性和神經(jīng)元活性，引起情緒改變，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生

；(5)生物學(xué)上，焦慮和抑郁癥狀與HPA軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)張力、免疫反應(yīng)、內(nèi)皮完整性、凝血和血管反應(yīng)性的變化有關(guān)；所有這些系統(tǒng)對全身炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生至關(guān)重要

，該觀點(diǎn)使二者之間的聯(lián)系變得更加有據(jù)可循。因此，不難得出炎癥反應(yīng)導(dǎo)致抑郁的結(jié)論。

肝病和抑郁可通過血糖聯(lián)系起來。眾所周知，肝臟在維持血糖正常水平中起著中心作用，它參與糖原生成、糖原分解、糖酵解和糖異生。葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常在肝硬化中很常見

，人們普遍認(rèn)為胰島素抵抗與骨骼肌和肝臟的異位脂質(zhì)沉積有關(guān)。NAFLD、肝硬化等肝病均普遍存在糖耐量異常和胰島素抵抗

。已有實驗表明，抑郁癥與葡萄糖、胰島素代謝有關(guān),胰島素抵抗與抑郁呈正相關(guān)

。營養(yǎng)過剩和糖尿病可選擇性地導(dǎo)致大腦不同部位的胰島素抵抗，破壞體內(nèi)平衡，影響大腦的正常功能，增加抑郁癥的進(jìn)展

。胰島素抵抗促進(jìn)抑郁的發(fā)展體現(xiàn)了胰島素在抑郁中扮演的重要角色。可從以下幾個方面闡述：(1)胰島素通過HPA軸發(fā)揮作用：胰島素可降低HPA軸反應(yīng)性、促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素水平，改善記憶和情緒。胰島素有利于海馬和杏仁核神經(jīng)元的功能，直接或間接投射到下丘腦室旁核和腹膜區(qū)，抑制HPA軸，但通過中樞或外周注射胰島素對HPA軸的影響是不同的；(2)胰島素通過神經(jīng)營養(yǎng)作用發(fā)揮作用：胰島素可調(diào)節(jié)海馬的突觸可塑性，增加海馬和杏仁核腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平。胰島素與細(xì)胞器的自噬有關(guān)，當(dāng)自噬減少時，氧化應(yīng)激增加并加劇胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞中內(nèi)源性活性氧含量升高，過量活性氧會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，或抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，從而參與抑郁障礙的發(fā)生；(3)胰島素通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用：眾所周知，5-HT、多巴胺缺乏可導(dǎo)致抑郁癥。胰島素可降低血糖水平，從而增加5-HT水平，胰島素也可以通過影響多巴胺來調(diào)節(jié)情緒，同時，胰島素能夠降低單胺類降解酶MAO-A和MAO-B的活性，增加5-HT和DA信號，延長單胺類釋放后的半衰期；(4)胰島素通過胃腸道微生物群與抑郁產(chǎn)生聯(lián)系，微生物群-腸-腦(microbiota-gut-brain，MGB)軸：腸道微生物群通過改變腦胰島素信號、炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)和其他神經(jīng)活性分子(如BDNF)來減少抑郁行為，腸道微生物和胰島素相互作用，增加胰島素分泌，降低胰島素抵抗，改善血糖調(diào)節(jié)，恢復(fù)腸道微生物群失調(diào)，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)

。

不少文獻(xiàn)

證實了抑郁和性功能障礙之間的雙向聯(lián)系。一般來說，生活中的應(yīng)激事件如親人喪失、婚姻關(guān)系不良、失業(yè)、嚴(yán)重軀體疾病等均是抑郁障礙發(fā)生的危險因素。健康的性功能是良好婚姻關(guān)系的重要組成部分。在慢性肝病中，性功能障礙主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸的生理異常和肝臟疾病的起源導(dǎo)致。慢性肝病患者易伴發(fā)性功能障礙，男性肝硬化患者存在性腺功能減退、女性化、睪丸萎縮、睪酮水平低、性欲下降、不孕、繼發(fā)性毛發(fā)減少等癥狀，50%的患者伴有精子生成減少和管周纖維化，對于女性來說，閉經(jīng)是最常見的，睪酮、雌二醇、催乳素和黃體生成激素均有顯著變化，且肝硬化患者的性功能障礙的程度似乎與肝功能障礙的程度有關(guān)

。慢性丙型肝炎患者中性功能障礙的患病率為19%～88%，肝硬化患者中的患病率高達(dá)92%，NAFLD和NASH與勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)有關(guān)。此外，TNF-α水平的升高也被證明與ED的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)

。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎可與其他自身免疫性疾病(如Grave病和糖尿病)相關(guān)，這些疾病可通過激素失衡和HPG軸的作用引起生殖和性功能障礙。此外，在AIH中長期使用類固醇作為抑制治療也可通過繼發(fā)性性腺功能減退引起生殖和性功能障礙

。有研究顯示，性功能障礙患者患抑郁癥的風(fēng)險增加了130%～210%

，且抑郁癥狀的出現(xiàn)與性功能的心理和生理方面均有關(guān)，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與性功能障礙的程度有關(guān)

。因此，肝病患者性功能障礙可導(dǎo)致抑郁癥風(fēng)險增加。

為了重振這個班級，開學(xué)第一個月，我?guī)ьI(lǐng)學(xué)生進(jìn)行了班級文化建設(shè)，從班名到班訓(xùn)到班徽，我讓學(xué)生自己構(gòu)思，充分發(fā)揮集體的力量，慢慢提升學(xué)生的集體榮譽(yù)感?？吹綄W(xué)生集體確立的“包容、和諧、擔(dān)當(dāng)、進(jìn)取”的班訓(xùn)，我仿佛看到了班級的希望?！鞍菖c和諧”的主題班會已經(jīng)成功舉行，我正著手準(zhǔn)備一場“責(zé)任與擔(dān)當(dāng)”為主題的班會。計劃不如變化，先把眼下的問題處理好。

另一方面，抑郁癥患者性功能障礙的風(fēng)險增加了50%～70%

，眾所周知，性功能障礙是抑郁癥患者較為常見的軀體癥狀，并且抗抑郁藥的使用也是抑郁癥患者性功能障礙的一大原因。抑郁與性功能和滿意度的損害有關(guān)。一項來自韓國的研究表明，抑郁對慢性病毒性肝炎患者的ED有獨(dú)立的負(fù)面影響，ED與男性更多方面有關(guān)，而不僅僅是勃起功能，它與不良的性關(guān)系和性滿意度、信心下降和自尊心低下顯著相關(guān)。這篇文獻(xiàn)前文還提及了肝病與ED之間的病理生理機(jī)制，慢性全身炎癥伴CRP水平升高降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，這為ED與肝炎相關(guān)肝病之間的關(guān)系提供了一個合理的解釋。病毒性肝炎導(dǎo)致了炎癥和氧化應(yīng)激增加、胰島素抵抗和細(xì)胞凋亡，這些可能均與ED的發(fā)生有關(guān)

。幾乎所有肝病均伴隨著組織炎癥、氧化應(yīng)激增加、胰島素抵抗和凋亡，這提示我們抑郁對慢性肝病患者性功能障礙的負(fù)面影響不僅限于慢性病毒性肝炎。因此，抑郁癥導(dǎo)致的性功能障礙進(jìn)一步加重了慢性肝病患者的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重?fù)p害了肝病患者的生活質(zhì)量。

3 結(jié)論

綜上所述，慢性肝病與抑郁有很大聯(lián)系，而且相互影響，抑郁促進(jìn)炎癥過程，炎癥過程也有助于抑郁的發(fā)生發(fā)展,大腦和肝臟之間還可能存在相互作用，這與中樞對周圍營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的感覺有關(guān)

，這對患者病情的發(fā)生發(fā)展十分不利，同時還降低其生活質(zhì)量。因此，患者的心理健康更需引起重視，盡管現(xiàn)在絕大多數(shù)的研究是橫斷面的，不能確定肝病和抑郁之間的因果關(guān)系，但他們之間的聯(lián)系是可以肯定的，而且很大程度還相互影響、惡性循環(huán)，這對今后肝病患者的綜合治療有一定指導(dǎo)作用，針對此類患者的情緒障礙，是否需要藥物治療、心理干預(yù)及治療后對肝病發(fā)展的影響還需進(jìn)一步研究。

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