一線含納武利尤單抗聯(lián)合治療腦膜轉(zhuǎn)移癌的真實世界隨訪觀察

初釗輝 劉 濤 陳 錕 詹 瓊 王 玉

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科，2腦脊液檢驗中心 上海 200040）

腦膜轉(zhuǎn)移癌又名腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis，MC），定義為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至軟腦膜并隨著腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）在蛛網(wǎng)膜腔播散。8%的實體瘤患者通過尸檢發(fā)現(xiàn)，MC 有時可成為腫瘤首發(fā)轉(zhuǎn)移部位［1］，預(yù)后極差，既往中位總生存期（overall survival，OS）僅約3 個月［2］。隨著多學(xué)科治療對顱外轉(zhuǎn)移腫瘤的有效控制及OS 的延長，MC 越來越多地被發(fā)現(xiàn)，需要引起關(guān)注。

免疫檢查點抑制劑中的納武利尤單抗最早在國內(nèi)獲批，近年來先后用于實體腫瘤顱外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，例如肺癌和胃癌等［3-4］，初步發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可從中獲益［5］。但是MC 患者既往被大多數(shù)臨床試驗嚴格限定甚至排除入組［6］，因此該方面的數(shù)據(jù)需要真實世界研究來補充。我們回顧性分析了納武利尤單抗治療MC 患者的治療效果，從真實世界長期隨訪觀察中找出共性，分享經(jīng)驗。

資料和方法

資 料來 源收 集2019 年4 月1 日 至10 月1 日 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科連續(xù)接受納武利尤單抗 治 療 的4 例MC 患 者，MC 確 診 定 義 為CSF 中 找到腫瘤細胞。所有患者均簽署了診療知情同意書，回顧性收集臨床資料經(jīng)過我院倫理委員會批準（批準號：KY2019-366）。CSF 經(jīng)腰穿獲取，離心涂片，用Wright 染色和CK7 免疫組化標記后于顯微鏡下找到典型的腫瘤細胞，根據(jù)所有有核細胞中腫瘤細胞的百分比評估CSF 腫瘤負荷（tumor burden，TB）（圖1）：≥10%表示大量，被認為CSF TB 高；1%～10%代表少量；＜1%被描述為偶見，被認為CSF TB 低。腦3.0 磁共振（magnetic resonance，MR）增強≤5 mm 掃描檢查有無軟腦膜強化、腦室擴大和腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移。納武利尤單抗（美國百時美施貴寶公司）每2 周靜脈滴注3 mg/kg，聯(lián)合化療和/或抗血管生成治療等。

圖1 腦脊液細胞學(xué)檢查顯示腦脊液中腫瘤細胞大量、少量和偶見圖Fig 1 Cytological examination of cerebrospinal fluid showed the images of a large number of tumor cells，a few tumor cells and occasionally visible tumor cells in cerebrospinal fluid

分析參數(shù)軟腦膜轉(zhuǎn)移為不可測量病灶，目前無專門的療效評估標準，因此我們評估治療反應(yīng)采用以下方法和指標：CSF 細胞學(xué)評估TB 變化、腦MR 增強觀察軟腦膜強化是否加重和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）癥狀是否緩解［7-9］。隨訪截止日期為2022 年5 月1 日，隨訪時間、CNS 無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS 分別定義為首次納武利尤單抗治療至隨訪截止、至CNS 癥狀明顯進展和至死亡的間隔時間。

結(jié) 果

患者的一般情況和臨床特征4 例患者的臨床特征、治療方案及對治療的反應(yīng)見表1?；颊吣行院团愿? 例，平均55（48～62）歲，原發(fā)腫瘤包括肺腺癌2 例、膽管癌和原發(fā)灶不明（胃癌可能大）各1例。肺腺癌患者均為EGFR 突變但是多線靶向藥物治療失敗。所有患者CSF 均找到腫瘤細胞并確診為MC，腦MR 增強顯示僅患者2 存在軟腦膜強化同時CSF 發(fā)現(xiàn)少量腫瘤細胞，患者3 和患者4 無軟腦膜強化而是存在腦室擴大同時CSF 均發(fā)現(xiàn)大量腫瘤細胞，接受腦室-腹腔CSF 分流術(shù)挽救治療了腦積水，為后續(xù)納武利尤單抗等藥物治療贏得了機會。所有患者均存在明顯的頭痛、頭暈或嘔吐癥狀，美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）都很差（≥3 分），接受了納武利尤單抗治療的中位療程為5.5（5～33）個，聯(lián)合藥物包括化療和（或）抗血管生成藥物：順鉑、白蛋白紫杉醇、卡培他濱、貝伐珠單抗以及安羅替尼。

表1 患者的臨床特征、治療方案及對治療的反應(yīng)Tab 1 The clinical characteristics，treatment regimen and responses to treatment of patients

治療后首次評估首次評估的中位時間為46（37～65）天，4 例患者CNS 癥狀全部得到緩解?；颊? 腦MR 增強提示軟腦膜強化未緩解，并且CSF的腫瘤細胞數(shù)量級別也無明顯變化，CNS PFS 最短僅76 天；其余3 例患者初次評估CSF 腫瘤細胞均下降：患者4 和患者3 由大量減為少量，患者1 由偶見變?yōu)殛幮灾聊┐坞S訪仍未進展，CNS PFS 分別為108、134 和＞944 天，均超過3 個月。

長期隨訪結(jié)果末次隨訪至2022 年5 月1 日，4例患者中位隨訪610（153～947）天，隨訪過程中均未觀察到CNS 不良反應(yīng)，無明顯骨髓抑制和肝腎功能損害，僅1 例患者有輕度皮疹，對癥治療后完全緩解?；颊? 和患者3 最終因腦膜轉(zhuǎn)移病情進展而死亡，OS分別為153 和275 天?；颊? 的CSF 腫瘤細胞為少量，接受納武利尤單抗治療后76 天進展為梗阻性腦積水，接受腦室-腹腔CSF 分流術(shù)后仍存活，OS＞947天?；颊? 的CSF 腫瘤細胞為偶見，接受納武利尤單抗1 年后逐漸延長治療間期為每4 周直至每8 周1 次，隨訪截止時腦膜轉(zhuǎn)移仍未進展，OS＞944 天。

討 論

CSF 見到腫瘤細胞是MC 診斷的金標準［10］，CSF TB 高低與腦MR 增強是否發(fā)現(xiàn)軟腦膜強化似乎無相關(guān)性，CSF中存在大量腫瘤細胞時并不一定會在腦MR增強圖像中表現(xiàn)出腦膜異常強化，但是卻容易發(fā)生腦膜粘連，導(dǎo)致交通性腦積水，表現(xiàn)為腦室擴大。因此，對于有腫瘤病史并且存在明顯CNS 癥狀的患者，盡管腦MR 增強無明顯腦膜強化，仍需積極行腰穿檢查，即使腫瘤細胞暫時未找到也應(yīng)密切隨訪，當發(fā)現(xiàn)腦室擴大時CSF 涂片更容易找到腫瘤細胞。

本研究中納武利尤單抗初始治療時患者一般情況均較差，ECOG PS≥3 分，但是與化療藥物和（或）抗血管生成藥物聯(lián)合治療時并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性良好，ECOG PS 評分差系MC所致而并非受顱外腫瘤導(dǎo)致，故對于MC 患者不要輕易放棄系統(tǒng)性藥物治療。本研究中4 例患者納武利尤單抗治療后均未出現(xiàn)CNS 不良反應(yīng)，其中1 例患者治療長達33 個療程，耐受性良好，因此本研究從真實世界角度分享了安全性數(shù)據(jù)供臨床參考。

在治療后近期療效評估方面，我們發(fā)現(xiàn)除了觀察CNS 癥狀是否緩解外，還要關(guān)注CSF TB 是否下降。本研究中2 個月內(nèi)下降患者的CNS PFS 超過3 個月，而未下降的患者PFS 相對較短，因此，患者CSF TB 的下降與CNS PFS 的關(guān)聯(lián)值得進一步被關(guān)注。

對于遠期療效而言，本研究中CSF TB 低相較于高的患者OS 更長（＞947 天和＞944 天vs. 153 天和275 天），似乎治療前的TB 越低預(yù)后越好。這與文獻報道［11］CSF 腫瘤細胞數(shù)量與死亡風(fēng)險呈正相關(guān)相符。對于治療前的TB 高合并腦積水的患者或治療后進展為腦積水的患者，腦室-腹腔CSF 分流術(shù)對含納武利尤單抗系統(tǒng)藥物治療的保駕護航非常重要，回顧性病例分析報道CSF 分流術(shù)可以使90.3% 患 者 的CNS 癥 狀 得 到 快 速 緩 解［12］，與 未 行CSF 分流術(shù)的患者相比中位OS 可延長（5.7 個月vs. 1.7 個月）［13］。鑒于免疫檢測點抑制劑對生存的改善更多體現(xiàn)在OS 方面，因此，CSF 分流術(shù)與納武利尤單抗等藥物的聯(lián)合治療對延長患者生存有重要的積極作用。前瞻性Ⅱ期臨床研究報道［14］帕博利珠單抗單藥治療20 例MC 患者（17 例乳腺癌、2 例肺癌和1 例卵巢癌），最長隨訪時間12.5 個月，60%患者OS 大于3 個月。在既往以系統(tǒng)化療藥物和（或）放療和（或）鞘注化療的三板斧時代［10］，若原發(fā)腫瘤無有效的靶向藥物，MC 患者的OS 通常不超過6 個月［15］。本研究中所有患者OS 均大于3 個月，最長超過30 個月，因此，我們認為一線含納武利尤單抗的聯(lián)合治療可能改善MC 患者的OS，需要隨機對照研究的進一步證實。

通過本研究對真實世界數(shù)據(jù)的回顧性分析，我們總結(jié)出以下經(jīng)驗：CSF 的TB 初始評估和隨訪、腦積水的及時發(fā)現(xiàn)和含納武利尤單抗的聯(lián)合治療可能是MC 診療的關(guān)鍵要素。我們建議，確診MC 時需要對CSF 的TB 進行評估，明確有無合并腦積水，若有腦積水則需要積極行CSF 分流術(shù)挽救治療，若無腦積水可首選納武利尤單抗聯(lián)合化療和或抗血管生成治療；當出現(xiàn)CSF TB 下降可能提示對治療敏感，即使近期療效不理想，CNS 進展后若并發(fā)腦積水，仍可行CSF 分流術(shù)挽救治療。以上經(jīng)驗可能有助于MC 患者盡可能延長生存期。

由于MC 治療非常棘手，治療機會稍縱即逝，我們的回顧性分析病例數(shù)較少且存在異質(zhì)性，希望來自真實世界的長期隨訪數(shù)據(jù)能為未來開展前瞻性臨床研究提供借鑒，從而能進一步驗證含納武利尤單抗的聯(lián)合治療對MC 患者的療效。

作者貢獻聲明初釗輝 數(shù)據(jù)采集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。劉濤 數(shù)據(jù)采集，患者隨訪和圖表修訂。陳錕 腦脊液腫瘤細胞檢驗，數(shù)據(jù)量化和圖片提供。詹瓊，王玉 數(shù)據(jù)采集和患者隨訪。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。