艾滋病合并隱球菌性與結(jié)核性腦膜炎多重感染的臨床及影像學(xué)特征分析

馬 瓊 嚴(yán)琴琴 石秀東 侯欽國 施裕新△

（1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心放射科 上海 201508）

艾 滋 病（aquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者因免疫系統(tǒng)破壞，免疫功能嚴(yán)重下降，極易發(fā)生各種機(jī)會性感染，10%～20%的AIDS 患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為首發(fā)癥狀［1］。隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis，CM）和結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是AIDS 患者常見的兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)會性感染，也是主要的死亡原因［2］。兩者臨床表現(xiàn)相似，缺乏特異性［3］，CM 病原學(xué)檢查敏感度可達(dá)90%［4］，而TBM 病原學(xué)檢查靈敏性不佳［5］，極大地限制了AIDS/CM/TBM 多重感染早期診斷的準(zhǔn)確性，導(dǎo)致漏診誤治，延誤治療時機(jī)。有研究報道，AIDS/CM 患者?？珊喜⒔Y(jié)核感染，且與死亡風(fēng)險增加有關(guān)［6］。目前國內(nèi)外AIDS患者合并CM 與TBM 多重感染的報道較少，本研究通過對比分析AIDS 合并CM 與TBM（AIDS/CM/TBM）患者、AIDS 合并CM（AIDS/CM）患者和AIDS 合并TBM（AIDS/TBM）患者的臨床資料，總結(jié)AIDS/CM/TBM 的臨床及頭顱MRI 表現(xiàn)特征，以期為臨床醫(yī)師提供診治思路。

資料和方法

研究對象收集整理上海市公共衛(wèi)生臨床中心2015 年9 月至2021 年10 月收治的AIDS 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的臨床資料，從中篩選出AIDS/CM/TBM 患者39 例，AIDS/CM 患者61 例，AIDS/TBM 患者42 例。AIDS 診斷符合中華醫(yī)學(xué)會感染病分會艾滋病學(xué)組2018 年制定的《中國艾滋病診療指南》［1］。CM 與TBM 診斷符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7-9］。

研究方法回顧性分析所有患者的基本資料、感染病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標(biāo)、頭顱MRI 檢查結(jié)果等，對比分析3 組患者在臨床特征、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、腦脊液實驗室檢查指標(biāo)、頭顱MRI影像特征等方面存在的差異，探究相關(guān)指標(biāo)在AIDS/CM/TBM 診斷中的價值。

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，多重比較采用Bonferroni 校正法。經(jīng)單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD 法；偏正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗，多重比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner 法。將以上單因素檢驗具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素Logistic 回歸分析，其中計量資料通過受試者工作特征曲線確定最佳截斷值，轉(zhuǎn)換成二分類變量。

結(jié) 果

一般情況AIDS/CM/TBM 組患者平均年齡（39.7±13.8）歲，男36 例、女3 例；確診合并TBM 3例（7.7%），臨床診斷合并TBM 36 例（92.3%）。AIDS/CM 組平均年齡（36.8±11.2）歲，男53 例、女8 例。AIDS/TBM 組平均年齡（40.9±14.9）歲，男40 例、女2 例；確診合并TBM 5 例（11.9%），臨床診斷合并TBM 37 例（88.1%）。3 組患者間年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

臨床特征AIDS/CM/TBM 組患者頭痛的發(fā)生率高于AIDS/TBM 組，抽搐、視力障礙及意識障礙的發(fā)生率高于AIDS/CM 組和AIDS/TBM 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。AIDS/CM/TBM 組合并肺結(jié)核的發(fā)生率高于AIDS/CM 組，AIDS/CM組合并肺隱球菌病的發(fā)生率高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 3 組患者臨床特征比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics among the three groups ［n（%）］

實驗室檢查39 例AIDS/CM/TBM 患者中，32 例（82.0%）CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100 個/μL。相較于AIDS/CM 組，AIDS/CM/TBM 組患者白細(xì)胞計數(shù)更高（P＜0.05），腦脊液蛋白含量更高（P＜0.001），而腦脊液糖水平更低（P＜0.05）。相較于AIDS/TBM 組，AIDS/CM/TBM 組 患 者 腦 脊 液 壓力更高（P＜0.001），腦脊液氯化物水平更高（P＜0.001，表2）。

表2 3 組患者實驗室檢查結(jié)果比較Tab 2 Comparison of laboratory tests among the three groups

頭顱MRI 影像表現(xiàn)39 例AIDS/CM/TBM患者中，34 例（87.2%）顱內(nèi)存在病灶，主要影像學(xué)表現(xiàn)為：（1）病灶分布。23 例患者為多發(fā)病灶，11 例患者為單發(fā)病灶。額葉、頂葉最為常見，11 例患者存在基底節(jié)區(qū)域受累，其余部位包括顳葉、枕葉、小腦和腦膜。（2）病灶形態(tài)及MRI 信號特點，主要分為腦膜炎型和腦膜腦炎型。①腦膜炎型表現(xiàn)為軟腦膜增厚，形態(tài)欠光整，鄰近腦實質(zhì)可出見炎性水腫，增強(qiáng)后腦膜呈線樣、條樣強(qiáng)化，主要位于大腦凸面與小腦背面（圖1）；②腦膜腦炎型主要表現(xiàn)為血管周圍間隙（virchow-robin spaces，VRS）擴(kuò)大或膠樣假囊形成，多位于基底節(jié)區(qū)，呈對稱性分布，T1WI 呈低信號，T2WI、FLAIR 呈稍高或高信號，DWI 部分病灶擴(kuò)散受限，增強(qiáng)后少數(shù)可見點狀、絮片狀強(qiáng)化（圖2），與AIDS/CM 組患者特征性表現(xiàn)相符。此外，無患者出現(xiàn)AIDS/TBM 特征性表現(xiàn)，即結(jié)核瘤，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表3）。（3）并發(fā)癥：可出現(xiàn)腦積水、腦梗死，3 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 3 組患者頭顱MRI 影像特征比較Tab 3 Comparison of brain MRI characteristics among the three groups ［n（%）］

圖1 腦膜炎型AIDS/CM/TBM 患者的MRI 表現(xiàn)Fig 1 The MRI characteristics of meningitis in AIDS/CM/TBM patients

圖2 腦膜腦炎型AIDS/CM/TBM 患者的MRI 表現(xiàn)Fig 2 The MRI characteristics of meningoencephalitis in AIDS/CM/TBM patients

多因素Logistic 回歸分析多因素回歸分析結(jié)果顯示，頭痛、意識障礙及腦脊液糖≤1.85 mmol/L與AIDS/CM/TBM 患者多重感染相關(guān)（表4）。

表4 艾滋病合并隱球菌性與結(jié)核性腦膜炎多重感染的多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis for AIDS patients with cryptococcal meningitis and tuberculous meningitis co-infection

討 論

傳染性疾病多重感染是目前備受國內(nèi)外關(guān)注的嚴(yán)重感染問題。CM 和TBM 作為高致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，是最常見的合并感染形式，在獲得性免疫缺陷人群中，其感染風(fēng)險明顯增高［6，10］。由 于 現(xiàn) 有 的 結(jié) 核 病 診 斷 分 析 方 法 在AIDS患者中的敏感性和特異性較低，導(dǎo)致合并結(jié)核病常被漏診。本研究對比分析了AIDS/CM/TBM 患者、AIDS/CM 患者及AIDS/TBM 患者的臨床資料，結(jié)果顯示AIDS/CM/TBM 多重感染患者往往比AIDS/CM、AIDS/TBM 合并感染患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的臨床癥狀，實驗室檢查各項檢查指標(biāo)變化也更顯著，頭顱MRI 檢查的陽性率更高，綜合分析有助于早期診斷。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床癥狀以頭痛、發(fā)熱為主，病情進(jìn)展可出現(xiàn)精神和神經(jīng)癥狀，或合并腦神經(jīng)損傷，表現(xiàn)復(fù)雜但不具有特異性，容易造成誤診和漏診。本研究結(jié)果顯示AIDS/CM/TBM 組患者抽搐、視力障礙和意識障礙的發(fā)生率明顯高于其他兩組患者，頭痛的發(fā)生率則高于AIDS/TBM 組。抽搐、意識障礙提示腦實質(zhì)及功能受損，均可作為AIDS/CM 患者預(yù)后判斷和療效評價的關(guān)鍵指標(biāo)［11］，同時應(yīng)警惕其提示合并TBM 多重感染的可能性。頭痛、視力障礙則與顱高壓相關(guān)。顱內(nèi)結(jié)核感染產(chǎn)生炎性滲出物［12］與隱球菌的菌體聚集及莢膜多糖［13］都會使腦脊液重吸收障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，多重感染時更容易出現(xiàn)頑固性顱高壓。本研究多因素回歸分析結(jié)果進(jìn)一步顯示，頭痛與意識障礙有助于提示合并多重感染。

實驗室檢查中，CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)水平可用于評估AIDS 患者機(jī)會性感染的風(fēng)險。CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100 個/μL 時，TBM 多見；≤50 個/μL時，CM、弓形蟲腦病及原因不明感染多見［14］。本研究39 例AIDS/CM/TBM 患 者 中，32 例（82.0%）CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100 個/μL，提示重度免疫抑制。結(jié)合前期病例報道［15-18］，可推論病毒高復(fù)制狀態(tài)和免疫功能嚴(yán)重缺陷是AIDS 患者發(fā)生TBM和CM 感染的重要原因，當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100 個/μL 時，應(yīng)警惕TBM 和CM 合并感染的可能性。腦脊液生化檢查對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染具有一定的診斷價值?！栋滩『喜㈦[球菌病臨床診療的專家共識》指出AIDS/CM 患者腦脊液蛋白質(zhì)水平多呈輕至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降，有結(jié)核桿菌多重感染時可出現(xiàn)蛋白質(zhì)水平明顯增高［4］，本研究結(jié)果與其相符。既往研究提出，腦脊液壓力聯(lián)合葡萄糖、蛋白質(zhì)和氯化物水平可作為合并感染有效的鑒別標(biāo)志物（AUC=0.89）。本研究單因素分析顯示，對比AIDS/CM 與AIDS/TBM 雙重感染組，AIDS/CM/TBM 組患者的各項生化檢查指標(biāo)均更為顯著。而多因素回歸結(jié)果表明，腦脊液糖≤1.85 mmol/L 與AIDS/CM/TBM 多重感染相關(guān)，可能是由于多重感染造成更為嚴(yán)重的血腦屏障破壞及血漿中糖代謝紊亂、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致腦脊液中糖水平的明顯變化。

影像學(xué)表現(xiàn)方面，TBM 和CM 均可出現(xiàn)腦膜與腦實質(zhì)病變，TBM 主要表現(xiàn)為顱底腦池的腦膜強(qiáng)化及腦實質(zhì)大小不等的結(jié)核灶［19］，CM 則可出現(xiàn)特征性的基底節(jié)區(qū)VRS 增寬及膠樣假囊形成［20］。本研究中，AIDS/CM/TBM 患者總體符合CM 影像學(xué)表現(xiàn)，以腦膜炎型和腦膜腦炎型為主，而病變更易累及大腦各腦葉。隱球菌菌體聚集在VRS，分泌膠凍樣物質(zhì)，使該區(qū)域空間明顯增寬，并形成膠樣假囊［20］，AIDS/CM/TBM 患者VRS 增寬及膠樣假囊的發(fā)生率較低，可能與同時合并結(jié)核分支桿菌感染有關(guān)，但其多重感染的病理生理及相互作用機(jī)制尚未闡明，有待進(jìn)一步探究。另AIDS/CM/TBM 患者部分病灶存在強(qiáng)化，可能是由于感染引起巨噬細(xì)胞黏附遷移，導(dǎo)致微小血管完整性破壞，通透性增強(qiáng)，從而引起血管強(qiáng)化［21］。

對于AIDS/CM/TBM 患者而言，早期精準(zhǔn)臨床干預(yù)是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。有研究表明，結(jié)核病預(yù)防性治療（tuberculosis preventive therapy，TPT）可以降低AIDS 患者的結(jié)核病發(fā)病率，尤其是晚期免疫抑制的危重AIDS 患者［22］。但是，在常規(guī)抗真菌治療的背景下，TPT 的啟動可能會引起復(fù)雜的藥物相互作用［22］，并為患者增加用藥負(fù)擔(dān)。因此，TPT 的推廣應(yīng)用仍需一定規(guī)模的臨床試驗，例如短期TPT 聯(lián)合試驗持續(xù)監(jiān)測耐藥性、相互作用和不良影響，以及進(jìn)一步進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，評估其在晚期AIDS 或合并CM 患者治療中的有效性和安全性。

目前，國內(nèi)外研究多為顱內(nèi)單一感染的鑒別診斷［25-26］，AIDS/CM/TBM 多 重 感 染 與AIDS/CM、AIDS/TBM 雙重感染的鑒別診斷目前未見報道，本研究綜合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及頭顱影像學(xué)表現(xiàn)，全面分析可用于AIDS/CM/TBM 早期準(zhǔn)確診斷的線索，有助于提高臨床醫(yī)師對AIDS 患者合并多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的認(rèn)識，更加科學(xué)客觀地進(jìn)行診治。但本研究也存在一些局限性：（1）病例數(shù)相對較少，結(jié)果可能存在偏倚；（2）屬于單中心回顧性研究，且無既往研究結(jié)果對比驗證；（3）僅對鑒別診斷相關(guān)因素進(jìn)行分析，未就治療方案及長期療效進(jìn)行隨訪。因此，所得結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量、多中心及前瞻性研究進(jìn)一步討論。

綜上所述，AIDS/CM/TBM 多重感染與AIDS/CM 及AIDS/TBM 雙重感染的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查與頭顱MRI 表現(xiàn)雖有類似，但仍存在一定差異，臨床醫(yī)師應(yīng)該提高對AIDS 患者合并多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的認(rèn)識，盡可能實現(xiàn)早期診斷、精準(zhǔn)治療，最大程度改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明馬瓊 數(shù)據(jù)采集，繪制圖表，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。嚴(yán)琴琴 數(shù)據(jù)采集與分析，論文修訂。石秀東 數(shù)據(jù)分析，論文修訂。侯欽國 數(shù)據(jù)采集與整理。施裕新 論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。