透明質(zhì)酸及其衍生物在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用進(jìn)展

李細(xì)艷，何琪，許發(fā)亞，肖雁冰，涂皎

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院，貴州 遵義 563000

術(shù)后粘連是腹部、盆腔、宮腔、關(guān)節(jié)及心臟手術(shù)后的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致慢性疼痛及器官功能障礙等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，還增加了術(shù)中出血、穿孔、手術(shù)難度等風(fēng)險(xiǎn)［1］。透明質(zhì)酸（HA）具有高彈性、無細(xì)胞毒性、可降解性以及良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，在術(shù)后粘連預(yù)防方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，并且通過化學(xué)改性、物理改性及復(fù)合改性獲取的HA 衍生物具備更為良好的生物學(xué)性能，在術(shù)后粘連預(yù)防方面具有更好的療效［2］。HA 及其衍生物既可以單獨(dú)使用，又可以聯(lián)合納米技術(shù)及負(fù)載細(xì)胞、生長因子、藥物應(yīng)用于術(shù)后粘連預(yù)防方面，可加速組織內(nèi)源性修復(fù)過程，提高創(chuàng)面的修復(fù)質(zhì)量，降低粘連發(fā)生率［3］。隨著人們對抗粘連方法的不斷探索，HA 及其衍生物對術(shù)后粘連的防治已達(dá)到了新的高度?，F(xiàn)就HA及其衍生物在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 HA在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用

HA 的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)通過與水形成氫鍵而結(jié)合大量的水，可調(diào)控滲透壓、大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞功能等，且它本身具有無免疫原性、可降解性及良好生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，是較理想的防粘劑。ZHANG等［4］在制備大鼠子宮角受損模型術(shù)后2 周的大體觀察中發(fā)現(xiàn)，HA 組大鼠腹腔粘連稀疏，易鈍性分離；然而在用氯化鈉處理的對照組中，大鼠腹腔內(nèi)可見致密粘連及新生血管，絕大多數(shù)粘連需通過尖銳器械才能分離。值得一提的是，該研究還發(fā)現(xiàn)HA 能減少粘連分解術(shù)后粘連重建，可顯著降低粘連復(fù)發(fā)率，但該實(shí)驗(yàn)未進(jìn)一步探討其具體機(jī)制。為了探究HA 抗粘連的機(jī)制，WANG 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA 可降低膠原蛋白含量，減少滑膜組織炎癥反應(yīng)，增加關(guān)節(jié)液的粘度及其潤滑功能，從而抑制關(guān)節(jié)內(nèi)粘連形成，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)能力。在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)［6］中，將HA 凝膠用于擬剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦，結(jié)果顯示HA 不僅可有效改善紅細(xì)胞聚集性、血細(xì)胞在全血中所占的容積百分比以及全血粘度等，還可降低炎癥因子及粘連相關(guān)因子分泌，改善盆腹腔粘連情況，加速子宮復(fù)舊。HA 雖然具有抗粘連作用，但極易被體內(nèi)的酶和自由基降解，且力學(xué)性能差，局部保留的時(shí)間短，以及與宿主組織之間的整合性方面仍有不足，無法保持持久的治療效果［7］。

2 HA衍生物在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用

由于HA 分子結(jié)構(gòu)中不僅含有乙酰氨基、羧基和羥基等活性官能團(tuán)，而且相對簡單的重復(fù)結(jié)構(gòu)，允許特定的修飾和大量基團(tuán)的引入，可通過化學(xué)改性、物理改性及復(fù)合改性得到不同理化性質(zhì)的HA衍生物，表現(xiàn)出良好的生物力學(xué)性能、生物降解性、穩(wěn)定性，從而更好地被設(shè)計(jì)成滿足各種需求的抗粘連劑。

2.1 化學(xué)改性的HA 衍生物 HA 可通過酯化、酰胺化、交聯(lián)、接枝等化學(xué)改性方法改變分子質(zhì)量及理化性質(zhì)，從而獲得具有新生物活性和功能的HA衍生物，與天然HA 相比，其表現(xiàn)出更強(qiáng)的機(jī)械性能和穩(wěn)定性，不易被酶降解，從而拓寬了它的應(yīng)用范圍。以微生物發(fā)酵得到的HA 為原料，使用酯交聯(lián)技術(shù)制成自體交聯(lián)的PROTAHRE?可吸收凝膠，具黏稠性、延展性及高穩(wěn)定性，可附著于涂抹的組織表面，形成一層防止組織粘連的可吸收屏障，以減少組織間病理性纖維化連接。CHEN 等［8］發(fā)現(xiàn)，PROTAHRE?凝膠可明顯降低盆腔粘連發(fā)生率及炎癥反應(yīng)，且術(shù)后14 d 盆腔中未見凝膠殘留。文獻(xiàn)［9］報(bào)道，將透明質(zhì)酸鈉與1，4-丁二醇二縮水甘油醚反應(yīng)合成HyFence LV?，透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素鈉反應(yīng)合成無色粘稠溶液Guardix-SOL?，兩者均可作為分離受損組織的臨時(shí)機(jī)械屏障和潤滑劑，對接受腰椎間盤切除術(shù)的患者有減輕局部粘連及神經(jīng)損傷相關(guān)癥狀的作用，且HyFence LV?抗黏附性能優(yōu)于Guardix-SOL?。SAKAI 等［10］構(gòu)建了一種由酚羥基修飾的HA 水凝膠，因該水凝膠含有葡糖氧化酶和辣根過氧化物酶，可通過與體液接觸而觸發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，在損傷局部形成凝膠狀態(tài)，方便用于不同手術(shù)部位。然而，HA 化學(xué)改性需要苛刻的反應(yīng)條件，反應(yīng)產(chǎn)率低，化學(xué)反應(yīng)過程中還會(huì)產(chǎn)生有毒的副產(chǎn)品，并且使用的催化劑具有細(xì)胞毒性，限制了它的應(yīng)用范圍。

2.2 物理改性的HA 衍生物 利用化學(xué)改性制備HA 衍生物，雖能改善其物理性能，但化學(xué)試劑的使用可能存在細(xì)胞毒性或不必要的不良反應(yīng)。CAI等［11］通過凍融技術(shù)制備了物理交聯(lián)HA 冷凍凝膠，作為一種新型抗黏附生物材料，在體外實(shí)驗(yàn)中，交聯(lián)HA 冷凍凝膠表現(xiàn)出良好的生物相容性，且其流變特性和生物降解性在凍融過程中可調(diào)控。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其可作為物理屏障分隔損傷組織與正常組織，改善粘連情況，并且實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)；另外，分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HA 冷凍凝膠可通過調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)和抑制炎癥反應(yīng)減輕腹膜黏附，是一種有前途的預(yù)防術(shù)后粘連的臨床候選藥物。與化學(xué)改性的HA 衍生物相比，通過物理改性得到的凝膠具有更高的安全性，但由于物理交聯(lián)反應(yīng)是可逆的，它的機(jī)械和化學(xué)穩(wěn)定性易被光、PH值、溫度等因素影響，在體內(nèi)難以承受周圍組織的壓力，容易變形或塌陷。

2.3 復(fù)合天然材料的HA 衍生物 天然材料主要包括纖維素、殼聚糖（CS）、海藻酸鈉等，具有優(yōu)越的生物相容性、安全性和可降解性。將這些天然材料通過物理或化學(xué)方法與HA 進(jìn)行復(fù)合既可以克服交聯(lián)HA 易碎的缺陷，又能獲得具有大小適宜的孔隙、仿生三維結(jié)構(gòu)和良好理化性質(zhì)等優(yōu)勢的防粘連產(chǎn)品。另外由于這些天然材料本身即具有防粘連、止血、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用，經(jīng)過與HA 復(fù)合制備出的防粘劑，在增強(qiáng)防粘連功效的同時(shí)還可能獲得抗菌、凝血、止痛、促生長等其他功效，這將在抗粘連方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.3.1 HA 與纖維素復(fù)合 羧甲基纖維素（CMC）與HA 一樣具有良好生物相容性、無毒性、無免疫原性和生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)，而且同樣有預(yù)防粘連的功效。將HA 和CMC 復(fù)合，可使兩者抗粘連的功效相互疊加，研制出既有一定機(jī)械強(qiáng)度又不影響傷口愈合的防粘連劑［12］。1996 年一種名為Seprafilm的防粘連薄膜被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床術(shù)后粘連預(yù)防，這種薄膜是將天然纖維素改性后制得CMC，再以碳二亞胺為交聯(lián)劑，與HA 通過交聯(lián)改性而制成。OZEKI 等［13］在大鼠腹膜粘連模型中發(fā)現(xiàn)，Seprafilm 可通過抑制受損腹部的糜酶活性、減少炎癥胞數(shù)目和降低轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)水平，阻止腹部組織間黏附形成。從Seprafilm用于臨床以減少粘連至今已有數(shù)十年，調(diào)查顯示無明顯不良反應(yīng)，不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)，但其操作性差，不易在腹腔鏡、心臟等手術(shù)中推廣，因此，與薄膜屏障操作相關(guān)的技術(shù)障礙限制了它在常規(guī)臨床實(shí)踐中的使用。HONG 等［14］首先將天然纖維素通過堿化反應(yīng)和醚化反應(yīng)制成吸濕性強(qiáng)的羧甲基纖維素鈉，再將其與透明質(zhì)酸鈉混合制成呈液狀的Guardix-SL，將其涂抹在容易形成黏附的受傷部位，可在原位形成物理屏障，實(shí)驗(yàn)中用注射器將Guardix-SL 置于心臟損傷部位，結(jié)果表明Guardix-SL 有利于改善手術(shù)后心包粘連，較Seprafilm 而言使用更為方便，但該產(chǎn)品在組織中短時(shí)間內(nèi)會(huì)被水解吸收并經(jīng)腎臟排泄，其穩(wěn)定性有待提高。

2.3.2 HA 與CS 復(fù)合 CS 是甲殼素經(jīng)N-脫乙?；玫降奶烊痪坳栯x子堿性多糖，結(jié)構(gòu)中包含豐富的羥基、氨基，使其極易與HA 分子形成氧鍵，繼而復(fù)合成具有抗菌、止血、促生長的抗粘連產(chǎn)品。CHEN 等［15］將聚N-異丙基丙烯酰胺接枝到CS 上，再與HA 結(jié)合形成熱敏水凝膠，室溫下呈現(xiàn)自由流動(dòng)態(tài)，且具有可注射性，在31 ℃左右將轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，該凝膠易于覆蓋傷口并緊緊地黏附，臨床使用便捷；研究發(fā)現(xiàn)，其可減少成纖維細(xì)胞的滲透，減少局部膠原纖維沉積，以此達(dá)到有效預(yù)防腹膜粘連的效果，并且安全無毒，對創(chuàng)面正常愈合無干擾作用。在臨床上，大部分抗粘連產(chǎn)品對預(yù)防粘連分離術(shù)后新粘連形成的效果常常不盡如人意。SONG等［16］通過在CS 的N 位和O 位引入羧甲基得到N，0-羧甲基殼聚糖，并使用高碘酸鹽氧化法制備醛基化HA，兩者發(fā)生Schiff 堿反應(yīng)制備一種可注射、可生物降解、無毒的高分子質(zhì)量水凝膠，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該水凝膠可使血液和腹腔灌洗液中組織型纖溶酶原激活物含量顯著升高，這使得其具有較強(qiáng)的抗粘連作用，對人群中復(fù)發(fā)性粘連患者可能有較好的治療效果，避免因粘連復(fù)發(fā)多次手術(shù)所造成的痛苦。

2.3.3 HA 與海藻酸鹽復(fù)合 海藻酸鈉是一種由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸構(gòu)成的天然多糖類生物高分子，在創(chuàng)傷修復(fù)方面具有可提供濕潤的接觸環(huán)境、高透氧性、吸收創(chuàng)口滲出液、防止繼發(fā)損傷等優(yōu)點(diǎn)，將HA 與海藻酸鈉混合可制得生物力學(xué)性能更好的復(fù)合物，延長HA 在體內(nèi)的駐留時(shí)間。BACK 等［17］制成一種新型可吸收的HA/海藻酸鈉微粒，該材料易于制備和使用，當(dāng)其一旦與體液接觸即可變成凝膠發(fā)揮物理屏障作用，改善術(shù)后粘連程度，促進(jìn)傷口愈合，且該微粒在體內(nèi)可被降解和吸收。在創(chuàng)面愈合過程中物理屏障在損傷部位保留時(shí)間是預(yù)防組織粘連的關(guān)鍵，NA 等［18］將HA包埋在輕度交聯(lián)海藻酸鹽中，得到一種穩(wěn)定的可注射復(fù)合水凝膠，制作材料中的HA 完全降解的時(shí)間是4 d，而該水凝膠卻能延長駐留時(shí)間至8 d，在大鼠腹膜/盲腸缺損模型中發(fā)現(xiàn)，與HA 和輕度交聯(lián)海藻酸鈉相比，其預(yù)防腹膜組織粘連的效果更明顯，該結(jié)果的出現(xiàn)究其原因可能與復(fù)合水凝膠在受損組織保留的時(shí)間更長有關(guān)；更重要的是，該水凝膠無免疫原性，在創(chuàng)傷愈合過程中不會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)影響正常愈合。

2.4 復(fù)合合成材料的HA衍生物 HA 復(fù)合合成材料主要包括聚己內(nèi)酯（PCL）、ε-聚賴氨酸、Pluronic F127、γ-聚谷氨酸、聚乙二醇等，這些聚合物的生產(chǎn)技術(shù)成熟，相對容易獲取，且表現(xiàn)出優(yōu)越的機(jī)械性能，在維持良好生物相容性和可降解性基礎(chǔ)上，顯著提高生物材料的物理性能。PCL 具有較好的熱塑性，與HA 復(fù)合可改善其物理性能。CHEN 等［19］通過靜電紡絲技術(shù)制備PCL/HA 納米纖維膜，并將Ag+納米顆粒嵌入PCL/HA 納米纖維膜中，制備出無細(xì)胞毒性的防粘連膜，可緩慢釋放HA 和Ag+，起潤滑肌腱和抗菌作用，而納米纖維膜的微孔結(jié)構(gòu)在肌腱愈合過程中也發(fā)揮了重要作用，可阻斷成纖維細(xì)胞的附著和增殖，提高抗粘連能力。在眾多優(yōu)異性能的合成材料中，ε-聚賴氨酸屬于堿性氨基酸聚合物，具有廣譜抑菌性、良好的熱穩(wěn)定性和水溶性等特性，有學(xué)者將HA 和ε-聚賴氨酸復(fù)合制備出具有抗菌特性的新型防粘連凝膠，可特異性抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生長，通過殺傷創(chuàng)口表面細(xì)菌，抑制炎癥反應(yīng)，加速傷口愈合［20］。Pluronic F127 是一種由聚氧化乙烯和聚丙烯氧化物組成的遇熱凝膠共聚物。KIM 等［21］用HA、Pluronic F127 和γ-聚谷氨酸制備可注射的復(fù)合凝膠，通過增加聚γ-谷氨酸的分子質(zhì)量和濃度，使其體外降解時(shí)間由3 d 延長至10 d，與術(shù)后粘連預(yù)防的關(guān)鍵時(shí)期相匹配。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過組織學(xué)分析和組織粘連分級結(jié)果證明了含聚γ-谷氨酸的Pluronic F127-HA 能明顯減輕組織間粘連，且因Pluronic F127 的熱敏溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，使該凝膠在低溫下具有可注射性，約37 ℃可迅速成膠，極大滿足了臨床對抗粘連產(chǎn)品可操作性的要求。

2.5 復(fù)合金屬離子的HA 衍生物 HA 是帶負(fù)電荷的聚陰離子電解質(zhì)，極易與帶正電荷的金屬離子通過靜電耦合到一起。和HA 相比，與金屬陽離子結(jié)合形成的配合物往往具有不同的生物功能。通過將HA 與Zn2+耦合，可制備具有清除自由基、抗氧化及促傷口恢復(fù)等作用的絡(luò)合物。AMANO 等［22］用亞 氨基二 乙 酸修飾 的HA 與Fe3+配合，得到一種具有良好生物相容性的可降解凝膠，在大鼠側(cè)壁缺陷—腸道磨損模型中，該配合物在減少黏附形成方面的療效比HA 更強(qiáng)。與金屬離子配合，不僅提高了HA 的穩(wěn)定性，延長其在體內(nèi)的存留時(shí)間，而且可以在保持原有機(jī)械阻擋作用抗粘連的基礎(chǔ)上，添加特定金屬離子的作用特性，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)傷組織愈合，減少組織間粘連形成。

3 HA 及其衍生物聯(lián)合納米技術(shù)在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用

納米材料是利用納米技術(shù)對傳統(tǒng)材料的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改良而得到的一種新型材料，具有尺寸可調(diào)、低細(xì)胞毒性、良好生物理化性能及高孔隙率大表面積等優(yōu)點(diǎn)；空間結(jié)構(gòu)接近人體組織細(xì)胞外基質(zhì)，對細(xì)胞的黏附、增殖及蛋白分泌具有重要作用，能夠促進(jìn)局部組織修復(fù)與再生，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域［23］。CHEN 等［24］以碳二亞胺作為耦聯(lián)劑，將HA 共價(jià)接枝到PCL 納米纖維膜上，制成PCL-HA 納米纖維膜。通過體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示，該材料可降低成纖維細(xì)胞在膜表面的黏附能力，從而抑制粘連形成。與此同時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能有效減少腱周粘連，并且預(yù)防腱周粘連的功效對比結(jié)果顯示，PCL-HA 納米纖維膜明顯優(yōu)于PCL 納米纖維膜和Seprafilm。另一項(xiàng)研究［25］顯示，將銀納米粒嵌入聚乳酸納米纖維鞘中，再將HA 包埋在納米纖維芯中，通過同軸電防絲制備具有多功能的芯鞘納米纖維，通過改變結(jié)構(gòu)及與新型聚合物結(jié)合，使其在不阻礙局部營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、吸收的前提下，不僅加強(qiáng)了原有的抗粘連功能，還引入了Ag+的抗菌性能，從而加速創(chuàng)傷的愈合。SHEU 等［26］制備了一種新型雙交聯(lián)電防透明質(zhì)酸納米纖維膜，具有良好的生物相容性，有利于細(xì)胞增殖、分化形成新的功能性組織，將這種納米纖維膜放在受損的腹膜上，能顯著降低腹膜與周圍器官間纖維帶的形成。目前全球納米生物材料還處于開發(fā)研制階段，還未達(dá)到規(guī)模生產(chǎn)，快速實(shí)現(xiàn)納米生物材料產(chǎn)業(yè)化，有賴于各國加大對納米技術(shù)應(yīng)用研究的投入，這將是一個(gè)漫長的過程。

4 HA 及其衍生物負(fù)載細(xì)胞或生長因子在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用

粘連形成是動(dòng)態(tài)發(fā)生發(fā)展的過程，涉及多種細(xì)胞和生長因子，通過不同的信號通路調(diào)控傷口愈合過程中組織間黏附的形成。如何在維持外源細(xì)胞及各種細(xì)胞因子活性的基礎(chǔ)上，延長其在受損組織表面的駐留時(shí)間困擾著大批研究者，而凝膠的可控性緩釋是解決此難題的手段之一。其中，具有良好生物相容性的HA 凝膠是最常用的凝膠之一，能夠吸附細(xì)胞及生長因子，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和分化，從而調(diào)控組織間粘連的形成。

4.1 HA 及其衍生物負(fù)載細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞是一類多功能細(xì)胞，起源于中胚層，具有自我更新和多向分化潛能，能在特定條件下分化成不同的細(xì)胞，在組織和器官修復(fù)中擁有巨大的潛能。WANG 等［27］將恒河猴通過機(jī)械損傷建立宮腔粘連模型，發(fā)現(xiàn)與單用HA 凝膠相比，HA 凝膠聯(lián)合羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hAMSCs）可使促炎因子干擾素-γ表達(dá)水平降低，抗炎因子白介素4 和促進(jìn)細(xì)胞增殖及組織修復(fù)的胰島素樣生長因子-1、表皮細(xì)胞生長因子表達(dá)上調(diào)。因此，推論HA凝膠除了通過發(fā)揮物理屏障作用預(yù)防宮腔粘連外，還可為hAMSCs提供生存微環(huán)境，并促進(jìn)了hAMSCs 的增殖、分泌及其向子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化，從而修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜，降低宮腔粘連的發(fā)生率。XU 等［28］通過在一種自交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠中加入脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞制成一種富含干細(xì)胞的復(fù)合凝膠，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物不僅可抑制宮腔粘連形成，還有助于改善子宮內(nèi)膜的容受性。

4.2 HA 及其衍生物負(fù)載生長因子 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，生長因子對傷口愈合和組織修復(fù)具有積極作用。LIU 等［29］提取骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)72 h 后收集上清液，ELISA 檢測發(fā)現(xiàn)上清液中含有多種生長因子，如表皮細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1 和纖維母細(xì)胞生長因子等；實(shí)驗(yàn)中將上清液與交聯(lián)HA 凝膠共培養(yǎng)，再將該復(fù)合物注入宮腔粘連的大鼠宮腔中，結(jié)果表明交聯(lián)HA 凝膠可為生長因子創(chuàng)造一個(gè)安全、持續(xù)的緩釋系統(tǒng)，以此修復(fù)受損的大鼠子宮內(nèi)膜并提高妊娠率。WEI 等［30］發(fā)現(xiàn)，負(fù)載角化細(xì)胞生長因子（KGF）的HA 凝膠能抑制促炎因子的釋放，促進(jìn)腹膜間皮細(xì)胞增殖，參與腹膜修復(fù)的生理過程，并抑制粘連的形成。KGF/HA 凝膠雖然可以防止術(shù)后粘連的形成，然而其臨床結(jié)果并不令人滿意，因?yàn)樗鼈冊隗w內(nèi)的生物活性弱。在另一項(xiàng)研究［31］中，通過自組裝和聚合方法制備了聚多巴胺—角化細(xì)胞生長因子納米顆粒，再將其與HA 結(jié)合制成復(fù)合物，可有效規(guī)避生物活性弱所帶來的困擾；該材料不僅能減少膠原沉積和纖維化的發(fā)生，還能進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腹膜間皮細(xì)胞修復(fù)，表現(xiàn)出立竿見影的抗粘連效果，為臨床提供了術(shù)后粘連預(yù)防的新方案。

5 HA 及其衍生物負(fù)載藥物在預(yù)防術(shù)后粘連中的應(yīng)用

HA 因有良好的生物相容性、可降解性以及與細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合的特性，使其具備了作為藥物載體的巨大潛質(zhì)。此外，HA 還可以通過多種化學(xué)修飾方法構(gòu)建藥物前體或載體，能夠明顯延長藥物有效成分在體液循環(huán)中的保留時(shí)間，提高創(chuàng)傷組織局部藥物濃度和生物利用度，盡可能避免因給藥劑量過大所致的不良反應(yīng)。絲裂霉素C可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，從而抑制粘連形成。ZHAO 等［32］利用靜電紡絲法制成負(fù)載絲裂霉素C的HA-聚乳酸纖維膜，其在體外可持續(xù)釋放絲裂霉素C 長達(dá)40 d，而且可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞凋亡基因表達(dá)和膠原蛋白合成，在不影響肌腱愈合的情況下抑制粘連形成。LI 等［33］構(gòu)建HA/聚乳酸/聚乙二醇仿生雙層鞘膜模擬正常的生物組織，與非甾體抗炎藥塞來昔布結(jié)合，該產(chǎn)品可不斷釋放塞來昔布以減弱炎癥反應(yīng)，還能潤滑和促進(jìn)組織修復(fù)，防止肌腱粘連。CHEN 等［34］使HA/布洛芬納米纖維膜、FeCl3和1，4-丁二醇二縮水甘油醚交聯(lián)制成可控制釋放布洛芬的納米纖維膜，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了負(fù)載布洛芬的納米纖維膜是抑制炎癥和減少肌腱粘連形成的理想物理屏障膜。以HA及其衍生物作為藥物載體，不僅能加強(qiáng)抗粘連效果，還可促進(jìn)創(chuàng)面組織愈合。

綜上所述，HA 已經(jīng)從一個(gè)簡單的普遍存在于細(xì)胞外基質(zhì)的多糖，演變成具有復(fù)雜生物學(xué)功能的大分子，在保持原有的可調(diào)節(jié)滲透壓、形成物理屏障及調(diào)控細(xì)胞功能等優(yōu)異生物特性前提下，通過化學(xué)改性、物理改性、復(fù)合改性、納米技術(shù)等，提高了穩(wěn)定性，延長了其在體內(nèi)的駐留時(shí)間，有利于細(xì)胞的黏附、增殖及蛋白分泌，從而加速組織創(chuàng)傷修復(fù)過程，還兼具消炎、止血、促生長等作用，但其抗粘連的有效性和安全性還不足以滿足人們的需求。近年來，經(jīng)過科研人員的不斷探索，發(fā)現(xiàn)HA及其衍生物還可為細(xì)胞、生長因子及藥物提供適合的生存微環(huán)境及緩釋系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)對特定細(xì)胞功能的調(diào)控，引導(dǎo)細(xì)胞定向增殖分化，促使組織達(dá)到生理性修復(fù)，顯著減少組織間黏附形成，為術(shù)后粘連預(yù)防帶來了新的希望。盡管各種不同的材料和技術(shù)已被研發(fā)，但目前尚未研制出一款安全、有效、作用機(jī)制明確的理想抗粘連產(chǎn)品。在細(xì)胞和分子方面，對粘連形成的具體機(jī)制仍然知之甚少，應(yīng)加強(qiáng)對粘連形成具體機(jī)制的研究工作，以及使HA 及其衍生物能結(jié)合外源物質(zhì)作用于粘連形成的關(guān)鍵靶點(diǎn)，這是現(xiàn)階段HA 及其衍生物預(yù)防粘連的重點(diǎn)發(fā)展方向。相信隨著對粘連機(jī)制的深入研究及對HA 相關(guān)產(chǎn)品性能的不斷優(yōu)化，其在術(shù)后粘連預(yù)防方面將發(fā)展至新的高度。