中晚期肝癌患者TACE 圍術(shù)期聯(lián)合應用帕瑞昔布鈉和鹽酸氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果

肖靜，王祖琴

重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤轉(zhuǎn)移與個體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點實驗室，重慶 400030

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中晚期肝癌主要治療方法之一，而疼痛是術(shù)中及術(shù)后常見不良反應［1-3］。目前，對于肝癌患者行TACE 術(shù)后發(fā)生止痛的處理是不夠充分的［4］。2019年美國介入疼痛醫(yī)師協(xié)會指南指出，阿片類藥物是可用于介入手術(shù)前、術(shù)中和（或）術(shù)后疼痛的強效鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡等［5］。鹽酸氫嗎啡酮是一種半合成阿片類麻醉藥，在理化性質(zhì)、臨床鎮(zhèn)痛等方面均優(yōu)于嗎啡［6］，但使用該類藥物后仍然有部分患者鎮(zhèn)痛效果欠佳，因為行TACE 后常常會釋放前列腺素E、緩激肽等致痛炎性介質(zhì)，阿片類藥物抗炎效果弱，不及非甾體類抗炎藥。帕瑞昔布鈉是高選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制劑伐地昔布的非活性前體，靜脈注射后能迅速發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎的功效［7］。2020 年1—12 月，我們在中晚期肝癌患者行肝動脈化療栓塞術(shù)圍術(shù)期使用帕瑞昔布鈉、鹽酸氫嗎啡酮，觀察兩者聯(lián)合應用的鎮(zhèn)痛作用?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者140 例，男121 例，女19 例；年齡24～82 歲；Child-Pugh 分級A 級89 例，B 級51 例；BCLC 分期B 期78 例，C 期62 例。納入標準：按照衛(wèi)健委2019 年的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》診斷為肝癌患者；既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性；KPS評分≥70 分；年齡18～80 歲；Child-Pugh A 或B 級（B 級者評分不超過7 分）；基線實驗室檢查符合以下標準：白細胞≥1.5×109/L，血小板≥50×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，血清ALT、AST≤2×正常值上限（ULN），血清肌酐≤1.5×ULN，INR＜1.5，或凝血酶原時間＜ULN +4 s，白蛋白≥30 g/L，總膽紅素≤34 mmol/L。排除標準：有碘劑過敏史；嚴重心肺疾??；明顯發(fā)熱、疼痛；近3個月內(nèi)連續(xù)使用嗎啡藥物。所有患者隨機分為兩組各70例。

1.2 TACE 治療方法及帕瑞昔布鈉、鹽酸氫嗎啡酮應用方法 兩組均行TACE，具體步驟：患者進入介入手術(shù)室后取仰臥位，常規(guī)檢測，建立上肢靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測生命體征，面罩吸氧5 L/min。術(shù)前常規(guī)推注地塞米松磷酸鈉注射液10 mg、鹽酸托烷司瓊注射液5 mg，右側(cè)腹股溝區(qū)消毒、鋪巾，鹽酸利多卡因注射液0.1 g局部麻醉穿刺點后，采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動脈插管，導管置于腹腔干或肝總動脈造影，造影圖像采集應包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期；經(jīng)脾動脈做間接性門靜脈造影，了解門靜脈血流狀況。使用微導管超選擇插管于腫瘤的供血動脈支，注入含有化療（表阿霉素10～60 mg）藥物的碘油乳劑，用量應根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多少酌情掌握，然后使用明膠海綿、微球或者PVA 顆粒加固栓塞。治療結(jié)束后再次肝總動脈造影了解TACE 的即時效果。如肝癌合并有動—門脈瘺，則先用合適直徑大小的顆粒栓塞劑堵塞瘺口，再加碘油乳劑及栓塞顆粒行栓塞化療。觀察組鎮(zhèn)痛藥物應用方法：術(shù)前30 min 靜脈推注帕瑞昔布鈉40 mg，微量泵泵入鹽酸氫嗎啡酮1 支（2 mL∶2 mg）+ 48 mL 氯化鈉注射液［術(shù)前15 min 使用5 mL/h（0.2 mg/h），若術(shù)中鎮(zhèn)痛不足可增量至7 mL/h（0.3 mg/h）］。對照組鎮(zhèn)痛藥物應用方法：術(shù)前15 min 皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg，如患者術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)劇烈疼痛，再次皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg。

1.3 觀察指標及觀察方法 ①疼痛程度：使用數(shù)字評分量表（NRS）評估不同時點（手術(shù)開始0、4、8、12、18、24 h，分別計為T0、T4、T8、T12、T18、T24）疼痛強度，評分為0～10，0 分為無疼痛，1～3 分為輕度，4～6 分為中度，7～10 分為嚴重。②鹽酸氫嗎啡酮使用劑量及補救鎮(zhèn)痛率：記錄鹽酸氫嗎啡酮（等效劑量）使用劑量，鹽酸氫嗎啡酮注射液與鹽酸嗎啡注射液等效劑量的轉(zhuǎn)換比為1∶5；術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛時，皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg，記錄補救鎮(zhèn)痛率。③患者及醫(yī)師滿意度評分：記錄T24后患者及醫(yī)師滿意度，5 為非常滿意，4 為滿意，3 為一般，2 為不滿意，1 為非常不滿意。④不良反應發(fā)生情況：記錄T0～T24時點發(fā)生的不良反應，如發(fā)燒、嘔吐、惡心、排尿困難和失眠發(fā)生的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fischer 精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時點疼痛程度比較 觀察組T0～T4時點疼痛程度無/輕度、中度、重度者分別為56 例（80%）、11 例（15.7%）、3 例（4.3%），T4～T8時點三者 分 別為58 例（82.9%）、10 例（14.3%）、2 例（2.8%），T8～T12時點三者分別為64 例（91.4%）、6例（8.6%）、0 例，T12～T18時點三者 分 別為70 例（100%）、0 例、0 例，T18～T24時點三者分別為70 例（100%）、0 例、0 例；對照組組T0～T4時點疼痛程度無/輕度、中度、重度者分別為52 例（74.3%）、13 例（18.6%）、5 例（7.1%），T4～T8時點三者分別為38例（54.3%）、24 例（34.3%）、8 例（11.4%），T8～T12時點三者分別為45 例（64.3%）、20 例（28.6%）、5 例（7.1%），T12～T18時 點 三 者 分 別 為52 例（74.3%）、17 例（24.3%）、1 例（1.4%），T18～T24時點三者分別為58 例（82.9%）、11 例（15.7%）、1 例（1.4%）；兩組T4～T8時點、T8～T12時點、T12～T18時點、T18～T24時點疼痛程度比較，P均＜0.05。

2.2 兩組鹽酸嗎啡使用劑量及補救鎮(zhèn)痛率比較 鹽酸氫嗎啡酮注射液與鹽酸嗎啡注射液等效劑量的轉(zhuǎn)換比為1∶5，觀察組及對照組鹽酸嗎啡使用劑量/等效劑量分別為（11.14 ± 3.20）、（14.43 ±5.81）mg，補救鎮(zhèn)痛率分別為11.4%（8/70）、40.0%（28/70），兩組比較，P均＜0.05。

2.3 兩組患者、醫(yī)師滿意度評分比較 觀察組及對照組患者滿意度評分分別為（4.10 ± 0.32）、（3.10 ± 0.96）分，醫(yī) 師 滿 意 度 評 分 分 別 為（3.80 ± 0.45）、（3.30 ± 0.32）分，兩組比較，P均＜0.05。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 觀察組出現(xiàn)發(fā)熱18 例（25.7%）、嘔吐12 例（17.1%）、惡心17例（24.3%）、頭暈6 例（8.6%）、排尿困難2 例（2.6%）、失眠2 例（2.6%），對照組分別為20 例（28.6%）、18 例（25.7%）、20 例（28.6%）、10 例（14.3%）、5 例（7.1%）、5 例（7.1%），兩組比較，P均＞0.05。

3 討論

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，患者5 年存活率僅為10%～15%，男性與女性的發(fā)病比例約為2∶1。我國每年肝癌新發(fā)病例約39 萬，發(fā)病率居腫瘤的第5 位，死亡居第2 位［8］。肝癌發(fā)病率日益增多，已成為威脅人民健康的常見病之一。TACE 是中晚期肝癌的常用治療方法，其理論基礎主要基于肝癌的血供95%～99%來自肝動脈，正常肝組織的血供則是70%～75%來自門靜脈，TACE 一方面使腫瘤區(qū)藥物濃度高、化療藥物緩慢的釋放出來持續(xù)殺傷腫瘤，另一方面阻斷了腫瘤的血液供給，使肝腫瘤缺血缺氧壞死和凋亡［9］。目前，對不能手術(shù)切除的肝癌和術(shù)后復發(fā)的肝癌，TACE 已被公認為首選治療方法［10］。TACE 對于肝癌患者療效確切，但是術(shù)中及術(shù)后常常有一些不良反應，其中疼痛是最常見的不良反應之一［11-12］。TACE 手術(shù)引起的疼痛目前越來越受到重視，在一項比較cTACE 和DEB-TACE 的前瞻性研究中，GOLFIERI 等［13］觀察到腹痛是最常見的癥狀，總發(fā)生率為48%，在cTACE 亞組中達到72%。目前，大多數(shù)研究僅關(guān)注手術(shù)后的時間段，而沒有評估手術(shù)過程中的疼痛［14］。LANG 等［15］發(fā)現(xiàn)，在動脈肝內(nèi)直接治療期間疼痛通常很劇烈且持續(xù)時間短。如果不仔細評估，疼痛可能會被低估。因為術(shù)中疼痛可能會影響手術(shù)效果，延長手術(shù)時間，甚至導致手術(shù)臨時中斷，對于患者是不利的，而且術(shù)中一旦患者發(fā)生疼痛，給與止痛藥常常止痛效果不太理想，所以更為有效的辦法是對疼痛的預防。有學者提出，對于手術(shù)患者可考慮預防性鎮(zhèn)痛或超前鎮(zhèn)痛，超前鎮(zhèn)痛能夠?qū)颊叱霈F(xiàn)的傷害性刺激進行預先干預，從而有效緩解患者術(shù)后疼痛，以及因此而產(chǎn)生的神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)應激反應，減緩相應的癥狀［16-17］。文獻［18］首次報道了預防大鼠模型背角神經(jīng)元中央過度興奮性全身性給藥嗎啡的劑量遠小于在其后逆轉(zhuǎn)嗎啡的劑量。研究［19］發(fā)現(xiàn)，對于老年患者手術(shù)前超前鎮(zhèn)痛，使用止痛藥物可以減輕患者術(shù)后應激反應，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。但是，在實際的臨床工作中，醫(yī)務人員通常忽略了患者的疼痛管理，在TACE 中對于止痛治療常常是不充分的。目前，阿片類藥物如嗎啡是常用于介入手術(shù)前、術(shù)中和（或）術(shù)后疼痛的強效鎮(zhèn)痛藥，但是臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患者鎮(zhèn)痛效果仍不佳。在我們的研究中，患者的NRS 評分在TACE 期間和之后明顯增加，尤其是在TACE 之后12 h 內(nèi)，疼痛可能會引起患者消化道癥狀、睡眠困難、心理障礙，甚至因疼痛懼怕手術(shù)，進而影響了患者的規(guī)律治療，所以應當引起足夠的重視。

鹽酸氫嗎啡酮是一種半合成阿片類麻醉藥，在理化性質(zhì)、臨床鎮(zhèn)痛等方面均優(yōu)于嗎啡［6］，最新動物實驗研究顯示氫嗎啡酮相較于嗎啡，更能控制大鼠術(shù)后疼痛，使肝癌大鼠術(shù)后細胞免疫功能快速恢復，可能能改善肝癌患者預后［20］，但是TACE 后因腫瘤組織壞死后，常常會釋放前列腺素E、緩激肽等致痛炎性介質(zhì)［21］，阿片類藥物抗炎效果弱，不及非甾體類抗炎藥，使用該類藥物少部分患者鎮(zhèn)痛效果仍欠佳，考慮與此有一定的關(guān)系。帕瑞昔布鈉是高選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制劑伐地昔布的非活性前體，安全性可靠，胃腸道反應小，水溶性好，經(jīng)靜脈注射后，能迅速發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎的功效［7］，還能透過血腦屏障發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用。近年來，帕瑞昔布鈉廣泛應用于中重度術(shù)后疼痛的治療，在口腔、骨科、婦科等均有涉及，但該藥單用時效果較弱，適用于多模式鎮(zhèn)痛，可有效減少鎮(zhèn)痛藥用量。故針對TACE 圍術(shù)期疼痛，使用這兩類藥物具有一定的理論基礎，可能能夠增強鎮(zhèn)痛效果。目前帕瑞昔布鈉聯(lián)合鹽酸氫嗎啡酮用于TACE 圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛還鮮有報道。

本研究顯示，兩組疼痛程度在T0～T4時點比較無統(tǒng)計學差異，但觀察組在術(shù)后更長的時間段的鎮(zhèn)痛效果好于對照組，考慮鹽酸嗎啡注射液一次給藥鎮(zhèn)痛作用僅能維持4～6 h，而觀察組鎮(zhèn)痛效果更好，鹽酸氫嗎啡酮為持續(xù)性給藥，同時聯(lián)合帕瑞昔布鈉兼有抗炎效果，減少了炎性致痛介質(zhì)，較好的減輕了術(shù)后更長時間段患者的疼痛。對于肝癌介入手術(shù)患者，術(shù)前腫瘤本身引起癌性疼痛，術(shù)中及術(shù)后的疼痛都很常見，常常困擾患者，并能引起一系列癥狀。本研究表明，圍手術(shù)期使用帕瑞昔布鈉聯(lián)合鹽酸氫嗎啡酮能夠較明顯減輕患者患者圍手術(shù)期的疼痛癥狀，使患者有良好的手術(shù)體驗，減輕術(shù)后反應，有利于患者術(shù)后恢復。最近國內(nèi)文獻［22］報道，鹽酸氫嗎啡酮聯(lián)合右美托咪定靜脈自控鎮(zhèn)痛可以有效減輕TACE 治療患者術(shù)后的疼痛，取得了較好的效果，但是該研究僅評估了患者術(shù)后疼痛，未評估患者術(shù)中的疼痛情況，而且鎮(zhèn)痛泵費用較高，無法得到大量普及，鎮(zhèn)痛泵的使用還需要麻醉科周旋時間來配合執(zhí)行，有可能會延誤手術(shù)時間，延長患者住院時間。本研究在TACE 前30 min 靜脈推注帕瑞昔布鈉，術(shù)前15 min鹽酸氫嗎啡酮使用輸液泵對于患者精確止痛，方法簡單易行，經(jīng)濟實用的止痛方式，值得推廣。而且與對照組相比并未增加嗎啡的總使用量，補救鎮(zhèn)痛率低，也并未增加患者不良反應的發(fā)生率。對于鎮(zhèn)痛滿意度的調(diào)查，觀察組患者及醫(yī)生的滿意度更高。

總之，中晚期肝癌患者行TACE 圍術(shù)期使用帕瑞昔布鈉、鹽酸氫嗎啡酮，能夠明顯緩解患者術(shù)后疼痛，降低鹽酸氫嗎啡酮使用量及補救鎮(zhèn)痛率低，患者及醫(yī)師滿意度高，未增加不良反應發(fā)生率。