基于數(shù)據(jù)挖掘探討腹瀉型腸易激綜合征的用藥規(guī)律

張文靜 丁東輝 曹昌霞

1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是臨床中常見(jiàn)的一類胃腸疾病，其患病率約為5.1%，臨床分型中以腹瀉型(IBS-D)最常見(jiàn)[1]，目前臨床治療短期療效佳，但無(wú)法徹底治愈，此病易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期會(huì)引起貧血、營(yíng)養(yǎng)不良等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。由于中醫(yī)安全性高，可以結(jié)合個(gè)體情況對(duì)癥治療，人們?cè)谥委煼绞缴蠈?duì)中醫(yī)的認(rèn)可度越來(lái)越高[3]。從古到今，歷代醫(yī)家對(duì)本病研究各有不同見(jiàn)解，但目前對(duì)于腹瀉型腸易激綜合征構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)研究仍有所欠缺。因此，本研究通過(guò)對(duì)2017年1月1日至2021年7月31日中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WANFANG DATA)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)收錄的國(guó)內(nèi)關(guān)于中醫(yī)藥治療腹瀉型腸易激綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)的搜索，收集相關(guān)方劑及藥物，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，總結(jié)分析該病的用藥規(guī)律和處方特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WANFANG DATA)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)以“中醫(yī)”或“中藥”并“腹瀉型腸易激綜合征”等為主題詞進(jìn)行高級(jí)檢索，共檢索文獻(xiàn)3007篇，因文獻(xiàn)及所用方劑數(shù)量巨大，時(shí)間跨度長(zhǎng)，故檢索時(shí)間設(shè)置為2017年1月1日至2021年7月31日，其他選項(xiàng)設(shè)置為默認(rèn)。檢索到相關(guān)文獻(xiàn)490篇。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 收錄在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WANFANG DATA)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)的關(guān)于中醫(yī)藥治療腹瀉型腸易激綜合征的文獻(xiàn)，包括名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)。排除文獻(xiàn)綜述、理論、外治法和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；處方不全或劑量不明的文獻(xiàn)；重復(fù)文獻(xiàn)或高度相似的文獻(xiàn)。最終經(jīng)過(guò)審核后所得文獻(xiàn)共332篇，其中含有方劑共337首。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 通過(guò)初步檢索所得文獻(xiàn)490篇，剔除不符標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)158篇，最終錄入數(shù)據(jù)庫(kù)有332篇，其中方劑337首，中藥178味，將提取到的數(shù)據(jù)整理到Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 中藥名稱規(guī)范化 中藥的名稱以《中華人民共和國(guó)藥典》(2020年)為主要參照，《中華本草》為輔助參照。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 中藥的不同部位根據(jù)藥典是不是一種藥而定；同一種藥物的不同炮制品，功效差異過(guò)大時(shí)，按兩種藥記錄。中藥性味歸經(jīng)等歸類，參考《本草綱目》進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 經(jīng)過(guò)上述規(guī)范化處理的數(shù)據(jù)，使Microsoft Office Excel對(duì)藥物頻次，高頻藥物的四氣、五味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，使用IBM SPSS Modeler制作網(wǎng)絡(luò)圖和Apriori算法的關(guān)聯(lián)分析及SPSS startion聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 描述性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.1.1 頻數(shù)分析 按上述要求篩選出治療IBS-D組方共計(jì)337首方，涉及藥物178味，中藥累計(jì)頻次達(dá)3693次，按出現(xiàn)頻次，由多到少，前30位中藥依次排列，并計(jì)算每味中藥在337首處方中出現(xiàn)的頻率，使用頻率較多的藥物有白術(shù)、甘草、白芍、茯苓、陳皮、黨參均達(dá)到了半數(shù)以上。見(jiàn)表1。

表1 高頻藥物頻次及頻率

2.1.2 高頻中藥四氣五味及歸經(jīng)分析結(jié)果 對(duì)高頻中藥進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)分析，四氣中微溫、微寒，分別歸為溫、寒，此處參考李時(shí)珍在《本草綱目》中的五性分類法，將平性納入。統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)IBS-D用藥偏溫；五味方面，偏于辛味，甘(淡)味；歸經(jīng)偏于脾、胃經(jīng)。見(jiàn)表2。

表2 高頻藥物性味及歸經(jīng)

2.1.3 高頻中藥功效分析結(jié)果 對(duì)出現(xiàn)頻次前30位的中藥功效進(jìn)行歸納分析，發(fā)現(xiàn)前4類藥依次為補(bǔ)虛藥、理氣藥、溫里藥和收澀藥。詳見(jiàn)表3。

表3 高頻藥物藥物分類

2.2 關(guān)聯(lián)分析 網(wǎng)絡(luò)圖將178味藥生成藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖， 僅顯示true值，強(qiáng)鏈接較粗，可以發(fā)現(xiàn)白術(shù)、白芍、茯苓、甘草與其他藥物聯(lián)系較為緊密，如圖1；Aprior算法最低條件支持度45.0%，最小規(guī)則置信度80.0%，最大前項(xiàng)數(shù)2，僅包含標(biāo)志變量的ture值，得到藥物組合23條，增益(lift)均大于1，均為有效規(guī)則，置信度反映規(guī)則的可靠程度。從表4可以看出，最小、最大支持度分別為 45.7%、71.8%，最小、最大置信度分別為80.0%、96.4%，白術(shù)、白芍、茯苓、陳皮、甘草是最常用的藥物。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

2.3 聚類分析 根據(jù)分析結(jié)果，并參考中醫(yī)理論將藥物聚為6類(如圖2所示)，作為治療IBS-D中醫(yī)辨治的核心處方：①補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、吳茱萸、大棗、炮姜；②附子、干姜、烏梅、當(dāng)歸；③半夏、黃芪、蒼術(shù)；④黃芩、黃連、木香；⑤白扁豆、山藥、薏苡仁、砂仁、黨參；⑥防風(fēng)、陳皮、白芍、白術(shù)、茯苓、枳殼、柴胡、香附、甘草。

圖2 聚類分析圖

3 討論

腹瀉型腸易激綜合征為臨床常見(jiàn)的一類功能性胃腸疾病，中醫(yī)歸屬于“腹痛”“泄瀉”“痢疾”范疇?！吨T病源候論》中指出：“脾胃虛弱，則土氣衰微，使水谷不消化，則成下利?！薄夺t(yī)宗必讀》言：“無(wú)濕則不泄?！闭J(rèn)為其病因多為稟賦不足或久病臟腑虛弱，感受外邪、飲食所傷、情志失調(diào)等，基本病機(jī)變化為脾虛與濕盛，病位在腸，若小腸泌別功能失司，則清濁不分，水谷并走大腸而發(fā)為泄[4]；但主病之臟為脾，主病之因?yàn)槠⑻?；脾虛運(yùn)化失司是導(dǎo)致脾虛證的主要原因，而脾虛失化會(huì)降低分解吸收精微物質(zhì)的能力及化濕能力，從而導(dǎo)致腹痛、腹瀉癥狀的出現(xiàn)[5]?！皾袷t濡瀉”，因此，腹瀉型腸易激綜合征病機(jī)本質(zhì)在濕邪。結(jié)合上述統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療IBS-D，主要從健脾溫中等方面入手。

3.1 藥物頻數(shù)及功效分析 本研究通過(guò)對(duì)337首治療IBS-D處方的臨床研究，對(duì)中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)臨床治療IBS-D常用高頻藥物中以黃芪、當(dāng)歸、大棗、白術(shù)、黨參、茯苓、山藥、白扁豆、薏苡仁、甘草補(bǔ)虛健脾滲濕止瀉；附子、干姜、烏梅、炮姜、補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、吳茱萸溫陽(yáng)澀腸止瀉；半夏、蒼術(shù)、砂仁、黃連、黃芩燥濕止瀉；香附、木香、陳皮、枳殼、柴胡理氣疏肝；防風(fēng)、白芍疏散肝郁，勝濕止瀉。其主要使用藥物為溫中健脾、利水滲濕、收斂固澀、理氣燥濕之藥。

3.2 高頻藥物性味歸經(jīng)分析 常用藥物四氣以溫、平為主，五味以辛、甘(淡)為主，歸脾、胃經(jīng)為主。一般認(rèn)為IBS-D病機(jī)以脾虛濕勝為本。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“濕盛則濡瀉?！庇衷?“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄食不化?！薄吨T病源候論》中指出：“脾胃虛弱，則土氣衰微，使水谷不消化，則成下利。”《醫(yī)宗必讀》認(rèn)為“無(wú)濕則不泄”。因此泄瀉是由于各種原因?qū)е缕⑻摑袷ⅲ⑹Ы∵\(yùn)，腎陽(yáng)虛衰，溫煦失司。《素問(wèn)·至真要大論》云：“濕淫于內(nèi)，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之，以甘淡之?！惫试谥委煏r(shí)常選用平性及溫性藥物以起到燥濕健脾之效。味辛能散、能行、能燥，有芳香化濕之效，主要應(yīng)用其疏肝行氣、芳香化濕的功效來(lái)治療肝郁脾虛之泄瀉；味甘(淡)能補(bǔ)、能滲、能利，具有補(bǔ)益虛損、和中、滲濕利水之效；主要治療久瀉久痢之泄瀉[6]。諸多醫(yī)家多用辛、甘(淡)之味以燥濕止瀉及淡滲利濕止瀉，與本病的病機(jī)相符。脾為中央土，以灌四傍，主運(yùn)化水濕?！端貑?wèn)·至真要大論》曰：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！痹谥委熤卸嘁越∑⒗麧駷橹?；脾屬土，肝屬木，肝郁則乘脾，脾虛則濕盛，故在治療中佐以酸甘之藥；脾胃為水濕運(yùn)化之樞紐，水濕運(yùn)化不利則發(fā)為泄瀉，因此在治療藥物中多入脾胃經(jīng)，健脾益胃，脾胃健則水濕得化。《醫(yī)學(xué)集成》曰：“治泄之法，初宜分利，后宜實(shí)脾土，益元?dú)?，脾胃?qiáng)則水谷腐熟，而化氣化血。”

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及現(xiàn)代藥理研究 通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)治療IBS-D過(guò)程中常用的中藥組合以白術(shù)、甘草、白芍、茯苓、陳皮、黨參、山藥、白扁豆等藥物相互組合形成具有健脾、燥濕、疏肝等功效的藥對(duì)。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得治療IBS-D 所使用的核心方藥組成為白術(shù)、黨參、陳皮、山藥、茯苓。這些藥物以健脾滲濕為主，可見(jiàn) IBS-D 多以脾虛濕盛為其主要病機(jī)。本方中黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣、燥濕滲濕；現(xiàn)代藥理研究[6]證實(shí)黨參具有免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)胃腸功能的作用，其中黨參多糖能提高乳酸菌數(shù)量和盲腸乙酸含量。馬方勵(lì)等[7]對(duì)服用黨參多糖 20 d 的大鼠進(jìn)行胃腸部位組織切片研究，發(fā)現(xiàn)大鼠胃粘膜與胃壁厚度均有增加，十二指腸及空腸的腸絨毛平均面積增大；白術(shù)具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、改善腸道菌群的作用，研究結(jié)果[8]表明其中含有的多糖及內(nèi)酯類成分能有效改善脾虛濕困之泄瀉；陳皮具有抑制胃腸平滑肌、促進(jìn)消化液分泌等作用，有研究[9]表明陳皮揮發(fā)油能促進(jìn)胃液分泌，有助于消化。山藥具有調(diào)節(jié)脾胃、調(diào)節(jié)免疫之功，實(shí)驗(yàn)[10]表明山藥多糖可增強(qiáng)小鼠淋巴細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)機(jī)體抗體的生成，增強(qiáng)小鼠碳廓清能力。茯苓具有免疫調(diào)節(jié)的作用，近年來(lái)研究[11]表明腸道黏膜免疫系統(tǒng)很可能是口服多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要靶點(diǎn)，通過(guò)黏膜接觸發(fā)揮其生物效應(yīng)，并且通過(guò)其抗炎作用，能夠減輕結(jié)腸黏膜炎損傷情況，改善腸道傳輸功能失調(diào)。

3.4 藥物聚類分析 對(duì)藥物聚類分析后發(fā)現(xiàn)，IBS-D 治療用藥主要分為六類。第一類藥物主要功效為溫陽(yáng)止瀉，包括補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、吳茱萸、大棗、炮姜，為四神丸的主要組成，主要功效為溫腎散寒、澀腸止瀉，治療腎陽(yáng)虛導(dǎo)致的“五更瀉”。其中補(bǔ)骨脂補(bǔ)命門之火；肉豆蔻及五味子澀腸止瀉，肉豆蔻還能溫先后天之本；吳茱萸溫中散寒；大棗補(bǔ)益脾胃；在使用中，大多使用炮姜代替生姜，更增加其溫陽(yáng)之功效。其方主要治療脾腎陽(yáng)虛之IBS-D。第二類藥物主要功效為補(bǔ)虛止瀉，包括烏梅、附子、干姜、當(dāng)歸，為烏梅丸的主要組成部分，烏梅丸具有“溫臟安蛔，澀腸止瀉”的功效，主治久瀉久痢及蛔厥。其中烏梅具有澀腸止瀉之效；附子、干姜溫陽(yáng)祛寒止瀉；當(dāng)歸養(yǎng)氣血。諸藥配伍，治療脾胃陽(yáng)虛之久瀉久痢IBS-D。第三類主要功效為燥濕止瀉，IBS-D 的主要病機(jī)為“濕邪”，因此治療以燥濕為主。其中半夏、蒼術(shù)均為燥濕之要藥，可明顯緩解因“濕盛”引起的腹痛、腹瀉等癥狀；黃芪具有益氣健脾利水之效，一方面“脾虛則濕盛”，健脾以化濕，另一方面使?jié)裥皬男”愠?。第四類藥物主要功效為清熱燥濕止瀉，其中黃芩、黃連、木香為芍藥湯主要組成，黃芩、黃連清熱燥濕，止瀉止??；木香理氣、行氣，有“調(diào)氣則后重自除”之效；諸藥合用，共起清熱止痢，調(diào)氣止瀉之效。第五類藥中主要為健脾滲濕止瀉，其中白扁豆、山藥、薏苡仁、砂仁、黨參為參苓白術(shù)散的主要組成，黨參、白扁豆、山藥、薏苡仁健脾益氣，祛濕止瀉；砂仁芳香化濕，行氣和胃，不僅可以治療濕邪困脾，而且能和胃以健脾。此類對(duì)脾虛濕盛泄瀉具有很好療效。第六類藥物功效為調(diào)和肝脾，其中防風(fēng)、陳皮、白芍、白術(shù)為痛瀉要方的組成，《醫(yī)方考》曰：“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)于肝，肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)，故令痛瀉?！敝赋隽烁斡舫似⒅篂a的原因，因此治療中使用白術(shù)健脾止瀉，白芍柔肝止痛，防風(fēng)勝濕止瀉，陳皮理氣燥濕，共起“抑木扶土”之效；茯苓、枳殼、柴胡、白芍、香附、甘草為四逆散加減組成，其中柴胡疏肝解郁，通達(dá)氣機(jī)；白芍柔肝止痛；枳實(shí)改用枳殼，并增加香附，更增其理氣之效；茯苓滲濕止瀉；甘草緩急止痛。疏散藥中加入收澀降泄之藥，主治中焦氣機(jī)不利，肝脾不和之泄利下重之證。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)收集、整理近年來(lái)中醫(yī)藥治療IBS-D 的研究，并對(duì)組方用藥頻次、中藥屬性、常用藥對(duì)和核心處方等進(jìn)行總結(jié)分析。中醫(yī)藥治療IBS-D 使用頻次較高的藥物有白術(shù)、白芍、黨參、陳皮等；藥物以補(bǔ)虛藥、理氣藥及溫里藥為主；藥性多溫，味以辛、甘為主；藥物歸經(jīng)較多的為脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)；常用藥對(duì)為白術(shù)、白芍，核心組合為“白術(shù)-白芍-茯苓-甘草”；核心藥物聚類分析出6個(gè)新處方，以健脾利水滲濕、溫中止瀉、疏肝行氣、調(diào)和肝脾、清熱止痢等為主要治法。這一結(jié)論與中醫(yī)理論相符，可為臨床治療提供一定的借鑒。但是研究也存在不足：一方面由于條件的限制，未對(duì)藥物的劑量進(jìn)行分析及未結(jié)合組方中的君、臣、佐、使進(jìn)行分析；另一方面基于文獻(xiàn)的回顧性分析，存在數(shù)據(jù)的時(shí)效性、不完整性、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)性及多態(tài)性等特點(diǎn)。目前本研究可以為中成藥的研發(fā)提供一定思路，但研究水平較淺，仍需進(jìn)一步研究。