芪術(shù)扶正方聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌30例臨床觀察

胡文強(qiáng) 查名寶

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院專碩研究生培養(yǎng)基地，安徽 蕪湖 241002；2.蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，安徽 蕪湖 241002

胃癌(gastric carcinoma)是指原發(fā)于胃的上皮源性惡性腫瘤，而進(jìn)展期胃癌( advanced gastric carcinoma)是指癌組織侵達(dá)肌層或更深者，無(wú)論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。在我國(guó)其發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第二位和第三位[2]，嚴(yán)重危害人類的健康。中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌能夠提高患者的生活質(zhì)量、疾病控制率及臨床獲益率[3]。筆者用科室自擬方芪術(shù)扶正方治療進(jìn)展期胃癌，觀察芪術(shù)扶正方對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、血清腫瘤標(biāo)志物、中醫(yī)證候積分及生活質(zhì)量評(píng)分的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年10月至2021年5月在蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科就診的進(jìn)展期胃癌患者60例,遵照世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言，“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(2016年12月1日)”及《醫(yī)學(xué)倫理學(xué)法典》的原則。采用隨機(jī)分組原則將60例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例，兩組的年齡范圍為18～76歲。對(duì)照組男性16例，女性14例，平均年齡為(54.4±11.08)歲。TNM分期：Ⅲa期10例，Ⅲb期14例，Ⅳ6例。觀察組男性16例，女性14例，平均年齡為(57.0±10.57)歲。TNM分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期17例，Ⅳ期4例。兩組的年齡、性別、病理分型比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)確診，符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的2018年《胃癌診療規(guī)范》[1]及國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)聯(lián)合發(fā)表的胃癌TNM分期[4]中的進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理分型。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局編寫的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中的脾胃虛弱型證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①自愿參加本研究，接受隨訪；②病理學(xué)診斷符合進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；③卡氏評(píng)分大于70分；④預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；⑤年齡選擇范圍在18～76歲，無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病，無(wú)化療禁忌癥；⑥具有可測(cè)量的目標(biāo)病灶。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有明顯心、肝、腎或造血功能損害者；②精神病患者，孕婦或哺乳期婦女；③正在參加其他藥物試驗(yàn)者；④已知本藥過(guò)敏或未按規(guī)定用藥或資料不全者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①因藥物過(guò)敏、嚴(yán)重不良事件等無(wú)法進(jìn)行原化療方案；②因疾病進(jìn)展或其他原因，終止治療；③因各種原因停止服用中藥治療；④試驗(yàn)過(guò)程中自行退出者，或因其他原因療程未結(jié)束退出實(shí)驗(yàn)、失訪或死亡的病例。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予XELOX化療方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，50 mg)130 mg/m2，靜脈滴注，第一天；卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365，0.5 g) 1000 mg/m2，口服，每天2次，第一天到十四天。每三周重復(fù)。2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，予以芪術(shù)扶正方(組成：炙黃芪30 g，法半夏10 g，生蒲黃10 g，白芍15 g，炒白術(shù)10 g，茯苓15 g，五靈脂10 g，薏苡仁30 g，元胡10 g，陳皮10 g，山慈菇9 g，白豆蔻6 g，炙甘草6 g),頭煎加水400 mL，取汁150 mL，二煎加水300 mL，取汁150 mL，早晚口服，每日1劑。每21天為1個(gè)療程。2個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)估。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià) 治療前后分別進(jìn)行1次胸腹部CT檢查，觀察腫瘤的大小變化。實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)[7](RECIST 1.1)大致分為分別為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病進(jìn)展(PD)，疾病穩(wěn)定SD。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.7.2 血清腫瘤標(biāo)志物 檢測(cè)CA72-4、CEA、CA199水平，治療前、治療后各1次。

1.7.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中脾胃虛弱型進(jìn)展期胃癌中醫(yī)臨床證候積分標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)如下：正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.7.4 生活質(zhì)量評(píng)分 采用Kamofsky評(píng)分法[8](KPS百分法)，標(biāo)準(zhǔn)如下：改善：提高10分以上；穩(wěn)定：變化不超過(guò)10分；惡化：下降超過(guò)10分。見(jiàn)表2。

表2 Kamofsky評(píng)分法

1.8 意外情況處理 有中草藥過(guò)敏者，則停藥后再次試行，否則排除在選擇合適病例；患者突發(fā)死亡，病例數(shù)剔除，重新選擇患者納入。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià) 兩組治療結(jié)束后相比較，對(duì)照組的疾病有效率是23.3%，觀察組的疾病有效率是26.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組的疾病控制率是76.7%，觀察組的疾病控制率是73.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后療效比較 [例(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物CA72-4、CEA、CA199水平相比較。數(shù)據(jù)表明，治療前兩組的CA72-4、CEA、CA199水平差距無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前兩組的血清腫瘤標(biāo)志物CA72-4、CEA、CA199水平高于治療后的水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，加用芪術(shù)扶正方的觀察組中CA72-4、CEA、CA199下降水平明顯高于對(duì)照組，差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。如表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 中醫(yī)證候積分 治療前兩組中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療前中醫(yī)證候積分高于治療后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療前和治療后的中醫(yī)癥狀積分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后的中醫(yī)證候積分，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。如表5。

表5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.4 生活質(zhì)量評(píng)分 兩組治療前，生活質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較

3 討論

胃癌早期患者常無(wú)特異的表現(xiàn)，主要可出現(xiàn)上腹部飽脹不適或隱痛、食欲減退、惡心嘔吐等癥狀。而一旦出現(xiàn)上腹部深部壓痛、上腹部腫塊、出血及黑便、腹水等癥狀的時(shí)候一般疾病已發(fā)展到進(jìn)展期胃癌。手術(shù)治療是胃癌的主要治療手段，常用的治療手段有化療、放療、靶向治療及免疫治療。大量研究[9-13]表明，中醫(yī)藥治療可改善術(shù)后并發(fā)癥，減輕放化療的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。進(jìn)展期胃癌多因憂思惱怒，情志不遂或飲食不節(jié)，損傷脾胃，導(dǎo)致肝胃不和；或者正氣不足，尤其是脾胃虛衰，加之情志、飲食失調(diào)，痰凝氣滯，熱毒血瘀交阻于胃，積聚成塊而發(fā)病。患者多脾胃虛弱，血?dú)獠煌ǘ觯龀啥?，瘀毒?nèi)阻而致胃脘疼痛。治療的基本原則為扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，以扶正祛邪為根本，扶正在于培土健脾、補(bǔ)氣調(diào)血；祛邪則在祛痰除濕、理氣活血、化瘀解毒[14]。

對(duì)照組采用XELOX方案治療，奧沙利鉑是三代鉑類藥物，與其他鉑類藥物一樣均是以DNA為靶點(diǎn)，能對(duì)胃癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)起到明顯的抑制作用[15]。卡培他濱是氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，具有高選擇性及強(qiáng)特異性，對(duì)胃腸道腫瘤的抗癌作用良好[16]。據(jù)研究[17]表明，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的腫瘤細(xì)胞殺滅效果很顯著，其抑制病灶的增殖及遷移上的效果優(yōu)于SOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧)。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用了芪術(shù)扶正方，芪術(shù)扶正方是我科經(jīng)典方，用于治療脾胃虛弱型進(jìn)展期胃癌患者，本方由二陳湯、四君子湯及失笑散加減而成，用于扶正祛邪、祛瘀止痛。方中益氣健脾之品配伍燥濕化痰之藥，補(bǔ)瀉兼施，標(biāo)本兼治。以四君子湯益氣健脾，脾氣健運(yùn)則氣行濕化，以杜生痰之源;合用白豆蔻以加強(qiáng)化濕溫中合胃。半夏辛溫而燥，為化濕痰之要藥，并善降逆和胃止嘔；陳皮既可調(diào)理氣機(jī)以除胸脘痞悶，又能止嘔以降胃氣還能燥濕化痰以消濕聚之痰;五靈脂苦咸甘溫，入肝經(jīng)血分，功擅通利血脈，散瘀止痛；蒲黃甘平，行血消瘀，炒用并能止血，二者相須為用，為化瘀散結(jié)止痛的常用組合。白芍、山慈菇以清熱解毒，養(yǎng)血止痛；炙黃芪主要含有黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷，對(duì)進(jìn)行化療后的患者能增強(qiáng)細(xì)胞功能，減輕化療所造成的的殺傷力[18]；法半夏是半夏的炮制品，味辛，性溫，歸脾、肺、胃經(jīng)常用于祛痰、調(diào)和脾胃,具有止咳平喘、抗炎、抗腫瘤、止嘔等藥理作用。半夏提取物可以抑制腫瘤的發(fā)生和增殖[19]。據(jù)有關(guān)實(shí)驗(yàn)[20]表明，半夏提取物在針對(duì)胃癌中能有效抑制細(xì)胞的增殖、侵襲遷移，并能抑制生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，通過(guò)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞周期及分化轉(zhuǎn)移，來(lái)增強(qiáng)抗炎和免疫功能，發(fā)揮多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同抗癌作用。薏苡仁味甘、淡，性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，主要用于治療脾虛泄瀉，水腫，小便不利，贅疣，癌腫；其有效成分為薏苡仁酯、棕櫚酸、亞油酸、薏苡多糖，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和增強(qiáng)免疫功本能等藥理作用[21]。張風(fēng)賓等[22]表明，薏苡仁涉及的通路有癌癥、細(xì)胞的循環(huán)及受體的信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞的凋亡、連接及轉(zhuǎn)錄功能的調(diào)節(jié)。其作用靶點(diǎn)與胃癌的很多基因重疊，可以通過(guò)靶點(diǎn)治療胃癌的作用。茯苓具有利水滲濕和健脾寧心的功效，其成分以三萜類和多糖類為主，同時(shí)還有氨基酸、揮發(fā)油等，具有抗炎、抗腫瘤、利尿等藥理作用[23]。茯苓多糖通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)體內(nèi)外的免疫調(diào)節(jié)和抗癌活性，促進(jìn)體內(nèi)外的免疫調(diào)節(jié)和抗癌活性[24]。炒白術(shù)由白術(shù)炮制加工后而成，性苦、甘，味溫，具有健脾益氣及燥濕利水功效，對(duì)于像脾胃虛弱、脘脹、便溏及無(wú)力的患者有作用。陳遠(yuǎn)[25]的研究提供了治療胃癌的新型治療策略，Notch在胃癌發(fā)生、發(fā)展、存活中發(fā)揮著重要的作用，白術(shù)內(nèi)酯I抑制Notch信號(hào)通路的蛋白表達(dá)水平從而抑制人胃癌MGC-803細(xì)胞增殖。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰功效，常用于消化、呼吸、心血管系統(tǒng)的疾病,還具有抗腫瘤、降血脂、抗氧、抗菌、抗腫瘤、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[26]。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌的患者，化療過(guò)后的患者往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)及不良反應(yīng)，極大的影響了患者的生活質(zhì)量及心理健康，與常規(guī)的化療方案相比，加用了益氣扶正的芪術(shù)扶正方，能極大緩解患者的毒副反應(yīng)及不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者身體的抵抗力、心理承受能力及面對(duì)疾病本身的信心。通過(guò)臨床觀察可以看到相對(duì)于對(duì)照組的單純化療，觀察組的血清腫瘤標(biāo)志物水平下降明顯，能顯著提高患者的生活質(zhì)量評(píng)分，減輕患者的中醫(yī)證候，使患者能更好的接受治療。但對(duì)于實(shí)體腫瘤療效來(lái)說(shuō)，聯(lián)合芪術(shù)扶正方的觀察組對(duì)于單純的化療來(lái)說(shuō)并沒(méi)有顯著的差異。此次研究能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生在治療進(jìn)展期胃癌的患者的時(shí)候，應(yīng)該多考慮聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥。本研究因時(shí)間及條件的限制，對(duì)患者的觀察時(shí)間較短，病例數(shù)較少，其長(zhǎng)期治療效果不能明確，其研究結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)一定的偏差。如果能夠增加研究的樣本量及時(shí)間，進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期觀察及多中心高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可以減少試驗(yàn)的偏差值。