基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析《高憩云外科全書》下肢瘡瘍內(nèi)治用藥規(guī)律

張濟(jì)麟 張朝暉 徐 強(qiáng)*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)外科， 天津 300250

瘡瘍?cè)谥嗅t(yī)學(xué)中歸為“瘍科”的范疇，與西醫(yī)學(xué)中感染性疾病相類似，中醫(yī)藥對(duì)于瘡瘍類疾病的治療具有明確療效。津沽瘡瘍學(xué)術(shù)流派創(chuàng)始人高思敬為天津著名的外科名醫(yī)，有“津門華佗”的美譽(yù)，高思敬從醫(yī)期間所治外科病人十余萬，全活者無數(shù)，尤其對(duì)于腦疽、流注、附骨疽、疔毒走黃等屢獲奇效。著有叢書《高憩云外科全書十種》，后整理再編出版《高憩云外科全書》，除記載外科常見疾患的病因病機(jī)外，還有常見的內(nèi)服外用方劑，根據(jù)病種記載親歷病案383例，不但如實(shí)記述了診療經(jīng)過，且有長期隨訪記錄。對(duì)于患者疾病變化進(jìn)行詳細(xì)描述，并加以分析原因，具有較強(qiáng)的真實(shí)性，在記錄疾病診療過程中，少有對(duì)失治、誤治的病案進(jìn)行記錄和分析，其所記錄的病案值得深入研究。

以學(xué)科流派作為中醫(yī)研究分類的方式，近年來逐漸興起，受到中醫(yī)界廣泛關(guān)注和認(rèn)同。因此，對(duì)津沽瘡瘍學(xué)派的治療理念和思路進(jìn)行分析，有利于中醫(yī)外科學(xué)的繼承和發(fā)展。在原有理論依據(jù)的支持下，守正創(chuàng)新，成為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的重中之重。本文利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析方式，通過應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析的方法，研究高思敬下肢瘡瘍用藥治療病案，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，并加以分析及創(chuàng)新，可為臨床治療思路提供有效的理論依據(jù)。

1 資料及篩選

1.1 病案選擇 本文選用再版的高思敬先生所著《高憩云外科全書》[1]中治療下肢瘡瘍，且具有明顯效果的病案。

1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇病案中明確記載用藥后具有療效的方劑；處方藥物組成完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除用藥后無明顯療效或未記載療效的方劑；排除治療收功之調(diào)理方劑；排除失治、誤治病案；排除下肢合并其他部位疾病案例。

1.3 數(shù)據(jù)篩選 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，篩選出流注、蜒蚰毒、附骨疽、大腿癰等10種共計(jì)40例下肢感染性病案中相關(guān)方劑95首。

1.4 藥物名稱規(guī)范 規(guī)范藥物別稱，參考《中國藥典》，如將“土炒于術(shù)”“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“炒白術(shù)”，將“生口芪”統(tǒng)一為 “黃芪”，將“茅術(shù)”統(tǒng)一為“蒼術(shù)”等。對(duì)于炮制前后藥物作用明顯改變的藥物不做修改，如“甘草”與“炙甘草”等。

2 數(shù)據(jù)錄入與分析

2.1 分析軟件 選用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)。

2.2 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì) 由項(xiàng)目組專人將所篩選出的95首方劑依次錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)。錄入完成后，再由項(xiàng)目組其他人員負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)的審核，以保障錄入的準(zhǔn)確性。

2.3 數(shù)據(jù)分析 選擇“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析，包括頻次統(tǒng)計(jì)、四氣分布、五味分布、歸經(jīng)分布、核心組合、新方組合等分析。

3 結(jié)果

3.1 藥物頻次 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫的91首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將所錄入的166味藥物的頻次由高到低進(jìn)行排列，其中出現(xiàn)頻次≥12的藥物有27味(詳見表1)，出現(xiàn)頻次最高的十味藥分別為：甘草、牛膝、當(dāng)歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術(shù)、絲瓜絡(luò)。

表1 藥物出現(xiàn)頻次≥12次的藥物

3.2 藥物四氣、五味頻次 將所錄入的166味藥物按照四氣、五味進(jìn)行分類，結(jié)果顯示：所用藥物中四氣以氣溫、平為主；五味以甘味、苦味為主。詳見表2、3。

表2 藥物四氣例數(shù) (例)

表3 藥物五味例數(shù) (例)

3.3 藥物歸經(jīng) 將所錄入的166味藥物按照歸經(jīng)進(jìn)行分類，結(jié)果顯示：所用藥物中歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)為主。詳見表4。

表4 藥物歸經(jīng) (例)

3.4 藥物配伍間關(guān)聯(lián)分析 將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為16，置信度設(shè)為0.8，得到結(jié)果顯示使用頻次≥16次共有28個(gè)藥對(duì)，由高到低排序，其中出現(xiàn)次數(shù)居前5位的是“甘草-當(dāng)歸”“牛膝-甘草”“黃芪-當(dāng)歸”“黃芪-甘草”“牛膝-當(dāng)歸”。詳見表5。置信度大于0.8共有50個(gè)藥對(duì)，并由高到低排序。詳見表6。并建立支持度16，置信度0.8的用藥模式網(wǎng)絡(luò)示意圖。如圖1所示。

表5 藥物關(guān)聯(lián)度

表6 置信度大于0.8的藥物組合關(guān)聯(lián)性規(guī)則(保留3位小數(shù))

3.5 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 根據(jù)方劑的數(shù)量分析，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為 2，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，進(jìn)而演化出12個(gè)核心組合,詳見表7、圖2。8個(gè)潛在新方劑,詳見表8、圖3。

表7 用于新方聚類的核心組合

表8 基于熵聚類的潛在新方組合

4 討論

瘡瘍的治療具有悠久的歷史，在甲骨文考證中記載，在殷商時(shí)期就有對(duì)疥、疾止等治療記載，在周代就分有瘍科。瘡瘍類疾病可以大體分為陽證、陰證、繼發(fā)性疾病三種，但是在疾病的病因、病機(jī)、發(fā)展過程、癥狀體征、治療過程、預(yù)后保護(hù)等方面有著共通的地方。對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療的規(guī)律進(jìn)行總結(jié)歸納，就能提綱挈領(lǐng)，掌握瘡瘍類疾病的治療原則。

4.1 高頻次藥物分析 《高憩云外科全書》中治療下肢感染性疾病常用的藥物有甘草、牛膝、當(dāng)歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術(shù)、絲瓜絡(luò)。

甘草在治療瘡瘍類疾病常用生甘草。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“主金創(chuàng)尰，解毒”，尰釋義為足腫病，在《華佗神醫(yī)秘傳》中記載治療脫疽內(nèi)服方藥：金銀花、玄參各三兩，當(dāng)歸二兩，甘草一兩，后世醫(yī)家命名為“四妙勇安湯”，常用于脫疽熱毒熾盛證?，F(xiàn)代藥理研究[2]表明生甘草對(duì)金黃色葡萄球菌具有明顯抑制作用。甘草通過甘草甜素水解產(chǎn)物與毒素結(jié)合起到解毒作用[3]，瘡瘍類疾病由感染引起，細(xì)菌通過釋放外毒素和細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞后內(nèi)毒素釋放的方式引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，甘草通過減少體內(nèi)毒素的機(jī)制，起到抑制感染程度的作用，并通過抑制肥大細(xì)胞釋放組胺起到抗炎及抗免疫作用[4]。

黃芪具有托瘡生肌的作用?！独坠谥扑幮越狻分杏涊d黃芪內(nèi)托已潰瘡瘍，生肌收口，黃芪作為補(bǔ)氣的第一要藥，入肺，善補(bǔ)氣，肺主一身之氣，與水谷精微合為宗氣，推動(dòng)血液行于脈中，氣盛則血與肉俱生，在瘡瘍類疾病中起到托瘡生肌的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明[5]黃芪可以增強(qiáng)血液中白細(xì)胞總數(shù)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬能力，從而增加機(jī)體抗感染能力。且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明黃芪具有擴(kuò)張周圍血管和微循環(huán)的作用[6]，進(jìn)一步提高機(jī)體局部免疫能力，從而達(dá)到抑制感染的目的。

當(dāng)歸在《神農(nóng)本草經(jīng)》記“主諸惡創(chuàng)瘍金創(chuàng)”，作為補(bǔ)血第一要藥，常與黃芪組合成藥對(duì)，即當(dāng)歸補(bǔ)血湯，為補(bǔ)血祖方，正如葉天士所說：“人身之虛，萬有不齊，不外乎氣血兩端?！碑?dāng)歸與黃芪配伍，氣血雙補(bǔ)而不壅滯，氣血強(qiáng)盛，肌肉生長化生有源，在瘡瘍中又能托邪外出?，F(xiàn)代藥理研究[7]表明，當(dāng)歸提取物對(duì)血管生成因子具有正向調(diào)節(jié)作用，尤其對(duì)于缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長具有明顯促進(jìn)作用[8]，使當(dāng)歸具有一定的增強(qiáng)自身免疫的能力。

桑枝在《玉楸藥解》中記載消癰疽，枝者通人體肢節(jié)，可引諸藥走行于四肢末梢，在下肢疾病中可作為引經(jīng)藥。現(xiàn)代藥理研究[9]表明桑枝及其相關(guān)的藥物具有α糖苷酶抑制劑類作用，現(xiàn)在糖尿病繼發(fā)的感染在下肢感染性疾病中越來越常見，血液高狀態(tài)下白細(xì)胞的敏感程度降低，所以在治療糖尿病伴感染類疾病中桑枝可以起到輔助控制血糖，對(duì)治療糖尿病繼發(fā)的感染性疾病起到輔助治療的作用。

牛膝為下肢疾病常用引經(jīng)藥，具有引血下行的作用，《本草易讀》說其“諸藥入足膝之地”。桑枝和牛膝都具有引藥下行的作用，但牛膝具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)腰膝的作用，對(duì)于下肢瘡瘍久病患者，由于下肢失于使用，致使肌肉筋脈失去濡養(yǎng)而痿痹，即所謂的“用進(jìn)廢退”之理，用牛膝可補(bǔ)益肝腎之陰，桑枝更能達(dá)四肢末梢，對(duì)于下達(dá)足或足趾的瘡瘍更適用。

白術(shù)健脾利濕，可以補(bǔ)益脾氣?，F(xiàn)代藥理研究[10]表明，白術(shù)提取物通過刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞起到調(diào)節(jié)免疫功能的能力。

黨參主益氣健脾，脾胃為氣血生化之源，有學(xué)者認(rèn)為仲景時(shí)代所用人參乃是黨參，主補(bǔ)益中焦，氣盛血推動(dòng)有力，血足脈道充盈。白術(shù)為健脾利水藥物，黨參于白術(shù)皆作為健脾藥物，補(bǔ)中，固護(hù)后天之本。

澤瀉利水滲濕，《本草經(jīng)集注》記：逐膀胱三焦停水，王旭高認(rèn)為三焦包括腠理和筋膜，即人體肌肉、筋膜、臟腑間相連之膜莫不歸于其中，利三焦水濕，亦可增強(qiáng)全身的水液代謝，當(dāng)局部出現(xiàn)感染性病灶時(shí)，感染菌向周圍機(jī)體組織釋放外毒素，加重感染癥狀，澤瀉增強(qiáng)局部水液代謝，有利于機(jī)體吸收的毒素的排出，古代醫(yī)家對(duì)體內(nèi)之毒自古就有“汗、吐、下”三法，其中下法就包括通過二便進(jìn)行體內(nèi)之毒的排出。有研究[11]表明澤瀉通過調(diào)節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)和抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

4.2 高頻藥物氣味分析 《高憩云外科全書》中篩選用藥四氣多溫、平、寒為主，五味多以甘、辛、苦為主，歸經(jīng)多以肝、脾、肺，肺主一身之氣，肝主一身之血，肺氣強(qiáng)則血推動(dòng)有根，肝血旺則脈中充盈，可達(dá)下肢遠(yuǎn)端，脾胃為氣血生化之源，脾胃盛則正氣不衰，邪氣可除。故下肢瘡瘍疾病并非一味使用苦寒藥物，需考慮患者自身正氣及脾胃是否強(qiáng)盛。攻補(bǔ)兼用，正和外科常用的消托補(bǔ)的理念相吻合[12]。

4.3 高頻藥物歸經(jīng)分析 治療中選用的藥物歸經(jīng)比例排序由大到小肝、脾、肺、胃、腎、心，從經(jīng)絡(luò)循行角度分析，在排除益氣藥物多歸于肺、脾，養(yǎng)血藥物多歸于心、肝等情況，其他比例靠前的經(jīng)絡(luò)全部為下肢循行的經(jīng)絡(luò)，故筆者分析，在治療過程中，除辨證分析以外，根據(jù)發(fā)病部位所在經(jīng)絡(luò)不同，加入各經(jīng)引經(jīng)藥物或在遣方用藥的過程中考慮入疾病所在經(jīng)絡(luò)，這一治療思路存在極高可能性。如一則病案中記載病人患大腿間流注，部位為伏兔，伏兔歸屬于胃經(jīng)，在治療疾病過程中，入胃經(jīng)藥物達(dá)5種，占總藥物數(shù)量的1/2。

4.4 組方規(guī)律 通過組方規(guī)律分析結(jié)果可知，高頻藥材組合如“當(dāng)歸-甘草-白芷”“陳皮-黃酒-穿山甲-沒藥”等，其中穿山甲、當(dāng)歸、白芷、沒藥等含有仙方活命飲的組方規(guī)律，仙方活命飲適用于熱毒壅聚，氣滯血瘀證，自古被認(rèn)為是“瘡瘍之圣藥，外科之首方”?！锻饪漆t(yī)鏡》中論述其“治一切癰癥、類發(fā)背、類腦疽、類搭手，兩足指之類疔瘡”。其中穿山甲香竄腥，能消腫排膿，《雷公炮制藥性解》中記載“其用亦主潰癰疽”，內(nèi)服用藥潰膿能力最強(qiáng)，用于膿成之瘡瘍的托法，白芷的功效亦能消腫排膿，而白芷味辛、性溫，入肺經(jīng)，有發(fā)散、外托之力，穿山甲與白芷相須使用，增強(qiáng)托膿外出之力。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，沒藥破血止痛，陳皮理氣調(diào)中，一切瘡瘍邪氣毒邪瘀聚于一處，氣血因而運(yùn)行受阻亦容易瘀聚，行氣配合活血，使氣血運(yùn)行恢復(fù)正常，正氣恢復(fù)，正邪交爭(zhēng)，形成外科常說的“護(hù)場(chǎng)”，護(hù)場(chǎng)形成，感染被控制不易擴(kuò)散。高頻藥物組合如“連翹-甘草”“當(dāng)歸-甘草”等，其中連翹、甘草、當(dāng)歸等暗含四妙勇安湯的組方規(guī)律，四妙勇安湯主治熱毒熾盛之“脫骨疽”。四妙勇安湯歷代醫(yī)家均有記錄，如清代鮑相璈的《驗(yàn)方新編》等，有方無名，后世醫(yī)家命名為四妙勇安湯，主治下肢靜脈閉塞癥、靜脈炎、下肢靜脈血栓、糖尿病足、下肢潰瘍等，方中用大劑量金銀花清熱解毒善于治療癰疽等感染性疾病，玄參清熱涼血，金銀花佐玄參增強(qiáng)金銀花清熱解毒的功效，當(dāng)歸補(bǔ)血活血化瘀，既可助玄參滋陰養(yǎng)血，又可活血化瘀，祛舊生新，生甘草清熱解毒，又可調(diào)和諸藥，成方起到清熱解毒、活血止痛的功效。四妙勇安湯在瘡瘍類疾病中，起到抗炎、促進(jìn)新生血管的形成及促進(jìn)損傷血管的修復(fù)的作用。蘇文全等[13]通過研究表明，四妙勇安湯能降低血清hs-CRP水平，有效抑制CRP上游的IL-1β、NF-κB炎癥因子分泌，從而起到抗炎的作用。趙亞男等[14]研究表明，四妙勇安湯能夠調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，在糖尿病潰瘍的愈合過程中起到了保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用并促進(jìn)血管新生。

4.5 新方分析 基于無監(jiān)督熵聚類算法獲得新方8個(gè)，方案0中銀柴胡清虛熱，西洋參益氣養(yǎng)陰，石斛滋補(bǔ)五臟之陰，大棗補(bǔ)中，此方適用于伴有骨蒸潮熱的陰虛證；方案1黃芪益氣，黨參健脾，連翹清熱解毒，萆薢，澤瀉，滑石清熱利水適用于脾虛水泛證；有研究[15-16]表明，復(fù)方芪參提取液對(duì)糖尿病足傷口愈合有正向作用，其機(jī)制可與黃芪、丹參中提取的黃酮類、異黃酮類、生物堿、三萜類等物質(zhì)，通過促進(jìn)大鼠糖尿病足潰瘍創(chuàng)面組織中HIF-1α、VEGF、VEGFR2 mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而激活HIF-1α/VEGF/VEGFR2通路，改善血管生成有關(guān)，復(fù)方芪參提取液中使用丹參，在在方案1中可以加入丹參，對(duì)血管生成具有明顯改善作用；方案2、3合用類似于參苓白術(shù)散，黨參健脾益氣，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，大棗生姜固護(hù)中焦，砂仁醒脾行氣，適用于脾虛氣陷證；方案4類似于小柴胡湯，枳殼行氣破氣，降香降氣，柴胡舒肝行氣，前胡祛痰下氣，黃芩清熱，適用于肝氣郁滯證；方案5當(dāng)歸活血養(yǎng)血，白芷消腫排膿，甘草清熱解毒，適用于熱毒熾盛證；方案6琥珀活血散瘀，鎮(zhèn)靜安神，玄參，清熱涼血，滋陰，肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽，水牛角清熱涼血；方案7類似于四妙散，黃柏清熱燥濕，牛膝引血下行，桑枝引諸藥入肢節(jié)，當(dāng)歸補(bǔ)血活血。所獲得新方中對(duì)陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等進(jìn)行總結(jié)，對(duì)臨床中不同癥候類型病人用藥加減具有臨床指導(dǎo)意義。

5 小結(jié)

綜上所述，通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，分析《高憩云外科全書》，對(duì)高憩云治療下肢瘡瘍的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，在高頻次中藥及藥對(duì)中，補(bǔ)益藥物如當(dāng)歸、黃芪、黨參等出現(xiàn)頻率甚至高于清熱解毒藥物出現(xiàn)頻次，而清熱解毒藥物出現(xiàn)頻次最高的為甘草，說明高思敬先生治療感染性疾病時(shí)對(duì)于人體正氣的重視高于清熱解毒，人體正氣無外乎氣血陰陽，黃芪益氣、當(dāng)歸補(bǔ)血活血，為當(dāng)歸補(bǔ)血湯組成，二者合用共起到補(bǔ)益氣血的作用，方中大劑量寒涼解毒之品少有出現(xiàn)，常用解毒之品便是甘草，筆者推測(cè)高思敬先生在治病過程中認(rèn)為感染性疾病多含有正氣不足，屬于虛實(shí)夾雜，故在方藥中對(duì)于正氣的保護(hù)列為首位，清熱解毒作為輔佐，根據(jù)發(fā)病各經(jīng)不同加用引經(jīng)藥物，根據(jù)新方分析總結(jié)出治療陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等不同證型的方藥配伍，對(duì)于臨床中不同證型均有指導(dǎo)作用。