ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌組織臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系

陳 潔 陳 香 郭艷雪 李佩喆

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[1]，其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是卵巢癌最常見的類型[2]。因此上皮性卵巢癌的預(yù)后預(yù)測具有重要臨床意義。乙醛脫氫酶1(ALDH1)是乙醛脫氫酶家族之一，是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)醛類物質(zhì)脫氫氧化的酶，在多種組織中，特別是腫瘤組織中起重要作用[3]。ErbB2又名Her-2，是膜受體型酪氨酸激酶EGFR家族成員之一，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化及抗凋亡的過程[4]。然而，ALDH1和ErbB2與上皮性卵巢癌患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不清楚。本研究主要檢測ALDH1和ErbB2在上皮性卵巢癌患者組織中的表達，分析兩者與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，為上皮性卵巢癌的預(yù)測和預(yù)后判定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年2月至2019年2月本院收治上皮性卵巢癌手術(shù)患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[5]，經(jīng)病理檢查診斷為上皮性卵巢癌； ② 住院接受標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療；③2周內(nèi)未使用抗炎藥治療； ④患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 精神疾病患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并其他器官嚴(yán)重性病變患者； ④術(shù)前有急/慢性感染或嚴(yán)重出血證據(jù)。

1.2 RT-PCR技術(shù)檢測ALDH1、ErbB2表達水平

取腫瘤組織樣本，使用TRIzol RNA試劑盒(購自賽默飛世爾科技有限公司)提取總RNA，紫外分光光度計(上海美譜達公司)檢測總RNA濃度及純度。取2 μg總RNA使用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(賽默飛世爾科技有限公司)進行反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。取反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進行PCR擴增，用2-ΔΔCt法計算各組基因的相對表達量。

1.3 隨訪

收集患者年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤最大徑等臨床資料。采用電話及門診或住院復(fù)查等方式進行隨訪2年，了解患者生存情況。隨訪時間截止2021年5月。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組(n=40)和生存組(n=10)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系

ALDH1表達與患者年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等無相關(guān)性(P>0.05)，與FIGO分期等有關(guān)(P<0.05)；ErbB2表達與患者年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度等臨床病理特征均無相關(guān)性(P>0.05)，與FIGO分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等相關(guān)(P<0.05)，見表1。

表1 ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系

2.2 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)：FIGO分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預(yù)后的因素(P<0.05)，見表 2。

表2 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的單因素分析[例

2.3 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的多因素分析

多因素分析顯示：FIGO分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

卵巢癌是婦科常見的三大惡性腫瘤，復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境是影響卵巢癌預(yù)后的重要因素[6]。有研究證實，慢性炎癥在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，炎癥會造成細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激以及前列腺素升高，通過發(fā)生基因突變影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7-8]。EOC是世界上最致命的婦科癌癥，通常在晚期被發(fā)現(xiàn)[9]。EOC 是一種異質(zhì)性疾病，具有多種亞型，表現(xiàn)出不同的腫瘤行為，包括形態(tài)特征、臨床表現(xiàn)和遺傳背景[10]。鑒于目前對卵巢癌起源的認(rèn)識不足，關(guān)于卵巢癌的診斷和治療均是一項重大的臨床挑戰(zhàn)。盡管卵巢癌亞型之間存在很大差異，但均接受類似的治療：細(xì)胞減滅術(shù)后進行鉑類化療，總生存率仍較低[11]。因此針對上皮性卵巢癌尋找新的預(yù)后指標(biāo)是目前臨床研究的亟待解決的問題。

醛脫氫酶(ALDH) 超家族有19個蛋白質(zhì)編碼家族成員，具有不同的組織或發(fā)育表達[12]。ALDH1A酶參與視黃酸(RA)的生物合成。通過RA的合成，ALDH1A酶間接調(diào)節(jié)RA介導(dǎo)的數(shù)百個調(diào)節(jié)正常干細(xì)胞增殖和分化基因的轉(zhuǎn)錄[13]。ALDH酶在癌癥中也有作用。ALDHs通過直接藥物代謝和調(diào)節(jié)活性氧來介導(dǎo)化療耐藥[14]。有研究表明ALDH1A1或ALDH1A3敲低會增加卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的化學(xué)敏感性[15]。ALDH1已被用于識別各種組織中的正常干細(xì)胞或祖細(xì)胞[16]。最近有研究報道ALDH1-bright (ALDH1 br)細(xì)胞在各種類型的實體瘤中具有癌癥干細(xì)胞特性，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和肺癌[17]。然而ALDH1表達在人類卵巢癌中的作用仍然難以捉摸。ErbB2基因編碼185 kD的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體(EGFR)家族，具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性[18]。當(dāng)ErbB2受體與其同源配體結(jié)合時，ErbB2受體可以介導(dǎo)所有ErbB受體家族成員(EGFR、ErbB3、ErbB4)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]。因此，ErbB2受體可以介導(dǎo)所有ErbB受體的橫向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[20]。此外，ErbB2受體可以參與由任何ErbB受體家族成員控制的多種重要功能的調(diào)節(jié)，例如細(xì)胞生長、分化和細(xì)胞凋亡[21]。有研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中ErbB2蛋白過表達率為27.3%，多因素分析ErbB2蛋白過表達與疾病進展及死亡相關(guān)[22]。本研究中組織ALDH1表達與FIGO分期等有統(tǒng)計學(xué)差異；組織ErbB2表達與FIGO分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等有統(tǒng)計學(xué)差異。提示ALDH1、ErbB2可能作為一種致癌基因參與胃癌進展。本研究中多因素分析顯示FIGO分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預(yù)后的獨立危險因素。提示ALDH1、ErbB2有潛力成為預(yù)測上皮性卵巢癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，但其中具體作用機制尚不明確，潛在的原因還需進一步試驗數(shù)據(jù)來驗證。

綜上所述，上皮性卵巢癌組織中ALDH1、ErbB2與臨床病理特征有關(guān)，ALDH1、ErbB2表達可作為預(yù)測上皮性卵巢癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，具有重要的臨床意義。但本研究中的研究對象規(guī)模較小，未進行深入研究，是否能成為上皮性卵巢癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，還需要在今后的研究中擴大樣本量以及研究范圍，以此完善實驗結(jié)果，確保其準(zhǔn)確性，為新的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床提供參考依據(jù)。