急性腦梗死患者溶栓治療中TEG 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與D?二聚體、血小板聚集率及脂蛋白a 的相關(guān)性分析

徐宗琴，廖海平

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）屬于臨床常見(jiàn)的缺血性腦血管病癥，其誘導(dǎo)機(jī)制為脂質(zhì)斑塊等脫落誘發(fā)血小板活化，觸動(dòng)ACI 患者機(jī)體出現(xiàn)凝血反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓形成、腦動(dòng)脈狹窄或閉塞、凝血與纖溶系統(tǒng)失衡［1］。當(dāng)前臨床二級(jí)預(yù)防ACI 主要通過(guò)抗血小板凝集，但因?qū)χ委熎陂g相關(guān)藥物的有效性監(jiān)測(cè)不足，致使藥物用量不足或過(guò)多，增加不良事件發(fā)生率。血栓彈力圖（thromboela?stogram，TEG）是一種動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能的平臺(tái)，通過(guò)模擬人體凝血-纖溶過(guò)程，可全面、有效判斷患者的凝血-纖溶異常變化情況［2］。D?二聚體（D?Dimer，D?D）屬于血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）交聯(lián)產(chǎn)物，能客觀評(píng)價(jià)凝血-纖溶系統(tǒng)的功能狀況；血小板聚集是血小板活化后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，更是血小板的主要功能之一；脂蛋白a（lipoprotein a，LPa）能阻止血管內(nèi)血塊溶解，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用［3］。因此，本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ACI 患者治療期間的TEG 指標(biāo)，分析血小板聚集率、D?D 及LPa 水平，并進(jìn)一步探究TEG 指標(biāo)與后三者的相關(guān)性，旨在為ACI 患者的病情治療與預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年11 月至2020 年10 月于南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診并治療的60 例ACI 患者作為觀察組，同期選取于該院接受健康體檢的60 例健康者作為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》2018 年版中的ACI 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）經(jīng)顱腦CT 或MRI檢查確診為急性腦梗死；（3）ACI 屬于首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間為6 h 之內(nèi)；（4）患者及其家屬對(duì)研究知情同意，并簽署書(shū)面同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他顱內(nèi)病癥，如嚴(yán)重梗死后出血或心源性腦梗死；（2）入組前行抗凝、抗纖及溶栓等治療；（3）合并有凝血功能障礙的疾病（如風(fēng)濕免疫病、狼瘡、肝病、腎病）；（4）伴有精神異常、昏迷、認(rèn)知障礙；（5）其他可能對(duì)血液功能產(chǎn)生影響的藥物性因素，比如發(fā)病前長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物以及既往有血液病等；（6）靜脈溶栓后出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥；（7）臨床資料不完整。觀察組中男38 例（63.33%）、女22 例（36.67%），年齡50～73 歲［（61.83±4.81）歲］，發(fā)病時(shí)間（3.36 ± 0.29）h。對(duì)照組中男39 例（65.00%）、女21 例（35.00%），年齡48～75 歲［（61.52 ± 4.26）歲］。2 組平均年齡、性別比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 ACI 患者入院常規(guī)治療 ACI 患者通過(guò)綠色通道入院，經(jīng)顱腦CT 等確診，同時(shí)行血脂調(diào)節(jié)，采用阿替普酶（rt?PA）等靜脈溶栓，抗穩(wěn)定斑塊凝集，監(jiān)測(cè)血壓及血糖，一旦異常需對(duì)癥處置，行補(bǔ)液、吸氧及水電解質(zhì)平衡維持等［5］。

1.2.2 TEG、PAgT、D?D 及LPa 檢查 2 組均行TEG、PAgT、D?D 及LPa 檢查。（1）TEG 指標(biāo)動(dòng)態(tài)檢測(cè)。清晨空腹采集外周靜脈血6 ml，將其置于含3.2% 枸櫞酸鈉的抗凝管中，靜置2 h，后行血栓彈力圖儀（美國(guó)Haemoscope 公司，型號(hào)：TEG?5000）檢查，配套的標(biāo)準(zhǔn)試劑為高嶺土（Kaolin）。2 組待檢血樣均使用TEG?5000 自動(dòng)檢測(cè)各指標(biāo)，檢測(cè)過(guò)程中如測(cè)出血栓最大強(qiáng)度或硬度，應(yīng)自動(dòng)描記30 min 后停機(jī)。TEG檢測(cè)指標(biāo)：凝血反應(yīng)時(shí)間（R）、血凝塊形成時(shí)間（K）、血凝塊形成速率（α角）、最大血凝塊強(qiáng)度（MA）、凝血系數(shù)（CI）。其中CI值正常值范圍為-3～+3，CI值<-3 表示血液低凝，>+3表示血液高凝。（2）PAgT 檢測(cè)。清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，放置于含3.2% 枸櫞酸鈉的抗凝管中，后在其中加入誘導(dǎo)劑（0.5 mg/L 花生四烯酸、10μmol/L 二磷酸腺苷），使用美國(guó)海倫娜ACT ALYKE 即時(shí)凝血分析儀，以濁度測(cè)定法檢測(cè)PAgT。血小板聚集儀由Chrono?log 公司提供，配套的誘導(dǎo)劑由北京安諾倫生物科技有限公司提供。（3）D?D 及LPa 水平檢測(cè)。清晨空腹采集外周靜脈血1.8 ml，將其放置在干燥管中，于室溫下行離心機(jī)離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 cm，時(shí)間10 min，后獲取血漿與血清。檢測(cè)血漿D?D水平，使用stago STA 全自動(dòng)凝血分析儀，以膠乳免疫比濁法及配套試劑盒（STA?LiatestD?Di 試劑盒）檢測(cè)；檢測(cè)血清LPa水平，采用羅氏C702 生化分析儀及其配套的封閉試劑檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）TEG 指標(biāo)水平。TEG 指標(biāo)主要包括R值、K值、α角、MA值及CI值。評(píng)價(jià)時(shí)間為溶栓前、溶栓后3 h。（2）PAgT、D?D 及LPa 水平。統(tǒng)計(jì)ACI 患者溶栓前、溶栓后3 h的上述指標(biāo)數(shù)據(jù)。（3）TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 相關(guān)性。分析ACI 患者的TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 處理所得數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的TEG 指標(biāo)、PAgT、D?D 及LPa 水平以±s表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以中位數(shù)與四分位距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney 秩和檢驗(yàn)；TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關(guān)性采用Pear?son 分析。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與觀察組患者的TEG 指標(biāo)水平比較

經(jīng)分析，觀察組患者溶栓前TEG 指標(biāo)R值小于對(duì)照組，而α角、CI值大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓之前血液處在相對(duì)高凝的狀態(tài)；觀察組患者溶栓后3 h TEG 指標(biāo)K值高于對(duì)照組，而CI值低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓后血液逐步轉(zhuǎn)為相對(duì)低凝的狀態(tài)；觀察組溶栓后3 h 較溶栓前TEG 指標(biāo)R值與K值明顯增大，而α角、CI值明顯減小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓后血液呈低凝方向變化，高凝狀態(tài)被糾正。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組患者的TEG 指標(biāo)水平比較（± s，n=60）

表1 對(duì)照組與觀察組患者的TEG 指標(biāo)水平比較（± s，n=60）

注：t1，P1 為對(duì)照組與觀察組溶栓前，t2，P2 為對(duì)照組與觀察組溶栓后3 h，t3，P3 為觀察組溶栓前與溶栓后3 h；TEG 為血栓彈力圖，R 為凝血反應(yīng)時(shí)間，K 為血凝塊形成時(shí)間，α 角為血凝塊形成速率，MA 為最大血凝塊強(qiáng)度，CI 為凝血系數(shù)

CI 值0.40±0.02 1.72±0.47-0.70±0.29 9.109（<0.001）12.499（<0.001）21.608（<0.001）組別對(duì)照組觀察組時(shí)間/溶栓前溶栓后3 h t1 值（P1 值）t2 值（P2 值）t3 值（P3 值））R 值（min）6.51±0.67 4.45±0.72 5.89±0.81 21.692（0.001）6.528（0.001）15.163（0.001）K 值（min）2.23±0.45 2.36±0.40 3.22±0.51 2.210（0.685）16.833（<0.001）14.623（<0.001）α 角（°）57.92±4.32 63.19±6.69 56.45±6.41 6.916（<0.001）1.929（0.514）8.846（<0.001）MA 值（mm）58.62±4.03 58.73±6.26 58.41±5.33 0.161（0.852）0.308（0.610）0.469（0.541）

2.2 對(duì)照組與觀察組患者的PAgT、D?D 及LPa 水平比較

經(jīng)分析，觀察組患者溶栓前PAgT、D?D、LPa 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h PAgT、D?D、LPa 水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者溶栓后3 h 較溶栓前PAgT、D?D、LPa水平明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組PAgT、D?D 及LPa 水平比較（± s）

表2 對(duì)照組與觀察組PAgT、D?D 及LPa 水平比較（± s）

注：t1，P1 為對(duì)照組與觀察組溶栓前，t2，P2 為對(duì)照組與觀察組溶栓后3 h，t3，P3 為觀察組溶栓前與溶栓后3 h；PAgT 為血小板聚集率，D?D 為D?二聚體，LPa 為脂蛋白a

LPa（mg/L）214.89±42.76 395.36±55.71 223.45±43.12 29.381（<0.001）1.394（0.526）27.987（<0.001）組別對(duì)照組觀察組時(shí)間/溶栓前溶栓后3 h t1 值（P1 值）t2 值（P2 值）t3 值（P3 值）PAgT（%）55.68±8.71 66.98±10.35 57.32±8.33 9.543（<0.001）1.380（0.341）8.158（<0.001）D?D（μg/L）232.45±39.37 412.56±47.48 241.35±40.12 32.841（<0.001）1.623（0.417）31.218（<0.001）

2.3 ACI 患者TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，ACI 患者TEG 指標(biāo)中R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈負(fù)相關(guān)，而α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈正相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 ACI 患者TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關(guān)性分析（r）

3 討論

ACI 急性發(fā)作期主要臨床表現(xiàn)為血液處于高凝狀態(tài)，病理改變?cè)驗(yàn)檠ㄐ纬?、凝?纖溶系統(tǒng)失衡［6-7］。既往臨床通過(guò)評(píng)價(jià)ACI 患者血小板功能性、活化狀態(tài)預(yù)測(cè)血小板血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，指標(biāo)包含PAgT、D?D 水平等，雖能為ACI 診斷、治療及預(yù)防評(píng)價(jià)提供一定依據(jù)，但仍然無(wú)法真正反映ACI 患者機(jī)體中凝血平衡情況［8-9］。TEG 監(jiān)測(cè)血栓的原理為鑒于最終凝血結(jié)果是形成血細(xì)胞凝結(jié)塊，通過(guò)分析血細(xì)胞凝結(jié)塊的相關(guān)物理性質(zhì)，來(lái)判斷患者凝血功能是否正常［10-11］。因此，本研究通過(guò)分析ACI 患者溶栓期間TEG 指標(biāo)，檢測(cè)PAgT、D?D 及LPa 水平，探究ACI 患者TEG 指標(biāo)與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關(guān)性，為臨床診斷提供依據(jù)。

TEG 以圖形方式顯示指標(biāo)數(shù)據(jù)，能完整地監(jiān)測(cè)ACI 患者的凝血狀態(tài)，即監(jiān)測(cè)凝血開(kāi)始到形成血凝塊、纖維蛋白溶解，通過(guò)20 個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)描述ACI 患者凝血全過(guò)程，其中主要指標(biāo)為5 個(gè)，即R值、K值、α角、MA值及CI值［12-13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者溶栓前TEG 指標(biāo)α角、CI值及PAgT、D?D、LPa 水平均大于對(duì)照組，而R值小于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h TEG 指標(biāo)K值高于對(duì)照組，而CI值低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h PAgT、D?D、LPa 水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者溶栓后3 h 較溶栓前TEG 指標(biāo)R值與K值明顯增大，而α角、CI值及PAgT、D?D、LPa 水平均明顯減?。≒<0.05），與林就孟等［14］研究結(jié)果近似。表明ACI 患者溶栓之前血液處在相對(duì)高凝狀態(tài)，溶栓后逐步轉(zhuǎn)為相對(duì)低凝的狀態(tài)，高凝狀態(tài)被糾正；患者溶栓前體內(nèi)血小板處在過(guò)度活化狀態(tài)，血液處在相對(duì)高凝狀態(tài)，且LPa 升高會(huì)通過(guò)脂質(zhì)代謝途經(jīng)促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成，或者會(huì)通過(guò)干擾纖溶系統(tǒng)促使血栓形成。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ACI 患者TEG 指標(biāo)中R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈負(fù)相關(guān)，而α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈正相關(guān)（P<0.05），表明TEG指標(biāo)可用于ACI 患者病情的診斷，能直觀反映患者機(jī)體中凝血-纖溶平衡情況。TEG 指標(biāo)中R值會(huì)因患者血液處于高凝狀態(tài)而縮短，因凝血因子缺乏或抗凝劑使用而延長(zhǎng)。K值直觀反映ACI 患者凝血的動(dòng)力狀態(tài)，會(huì)因抗凝劑的使用對(duì)FIB、血小板功能造成影響而延長(zhǎng)，因高凝血液狀態(tài)而縮短。α角主要評(píng)估血細(xì)胞凝結(jié)塊強(qiáng)度達(dá)到某一程度時(shí)的速率，與K值密切相關(guān)，但α角不局限于極低凝狀態(tài)，相較于K值在反映血小板功能、FIB 方面更全面，因而ACI 患者血小板功能、FIB 處于過(guò)度活化狀態(tài)，血液黏滯度升高，α角會(huì)降低。MA值反映血小板、FIB 的質(zhì)量與數(shù)量，其中評(píng)價(jià)血小板的作用性高于FIB，MA值會(huì)隨ACI 患者梗死面積的增大而升高。CI值是評(píng)價(jià)整個(gè)凝血過(guò)程的重要指標(biāo)，ACI 患者血液處于高凝狀態(tài)，會(huì)增加FIB、血小板的粘附性、聚集性，從而導(dǎo)致其過(guò)度活化，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。D?D 是特異性反映患者機(jī)體血凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶的指標(biāo)，而ACI 患者溶栓前機(jī)體中繼發(fā)性纖溶活性升高，導(dǎo)致纖溶酶水平相對(duì)降低，從而致使D?D 水平升高。脂蛋白a 升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上存在大量的LPa 分子沉淀，推測(cè)高水平LPa 會(huì)在一定機(jī)制下集聚在血管內(nèi)膜上，促使動(dòng)脈粥樣硬化形成。LPa 易結(jié)合寡糖類物質(zhì)，被吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等吞噬后形成泡沫細(xì)胞，促使動(dòng)脈粥樣硬化形成與進(jìn)展；加之LPa 與纖溶酶原結(jié)構(gòu)有一定相似度，但LPa 無(wú)水解酶的活性，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶過(guò)程，附著在血栓上不易被溶解，加重腦梗死病情，且LPa 會(huì)促進(jìn)血小板活化，促進(jìn)血栓形成，加重栓塞程度。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱，動(dòng)脈血栓的形成在很大程度上與血小板粘附、集聚性升高等密切相關(guān)，且在形成過(guò)程中血小板是重要成分，因而血小板活化作用較大［15］。血小板活化后，血小板聚集是關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。當(dāng)血小板受到活化劑作用后或粘附在血管破損處時(shí)會(huì)被活化，其膜糖蛋白（GP）Ⅱb-Ⅲa 在鈣離子參與下會(huì)顯露出纖維蛋白原的受體，一個(gè)纖維蛋白原最少可結(jié)合2 個(gè)GPⅡb-Ⅲa，從而促進(jìn)血小板集聚成團(tuán)，致血栓形成。因此，ACI患者TEG 指標(biāo)中的R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 呈負(fù)相關(guān)，α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平呈正相關(guān)。TEG 以圖形真實(shí)、直觀地動(dòng)態(tài)反映ACI 患者血液是否處于高凝狀態(tài)，可作為評(píng)價(jià)ACI 患者凝血功能的重要敏感性指標(biāo)。

綜上所述，ACI 患者治療期間TEG 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能準(zhǔn)確評(píng)估凝血狀態(tài)，經(jīng)過(guò)靜脈溶栓等治療后血液高凝狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，TEG 監(jiān)測(cè)能有效評(píng)估患者凝血-纖溶系統(tǒng)的功能、血小板聚集率及脂蛋白a 水平，對(duì)評(píng)價(jià)ACI 患者溶栓治療效果及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要意義。