益氣活血消痞法對慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的影響研究

何金品，石 拓，陳星星

(武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430033)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)為臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，本病以胃黏膜萎縮為主要臨床表現(xiàn)，常伴有腸上皮化生或不典型增生，屬胃癌前病變之一，積極有效地阻斷及逆轉(zhuǎn)CAG的發(fā)展，可顯著降低胃癌的發(fā)病率，改善患者預(yù)后[1-2]。目前，在CAG的治療中，西醫(yī)主要以根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)、抑制胃酸分泌及保護(hù)胃黏膜為主，雖短期具有一定的治療效果，但卻難以治愈CAG，且具有較高的復(fù)發(fā)率[3-4]。而近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)療法在多種消化系統(tǒng)疾病的治療中均具有良好的應(yīng)用效果[5-6]，故本研究在常規(guī)根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用益氣活血消痞法中藥湯劑，觀察分析益氣活血消痞法對CAG胃癌前病變的阻斷及逆轉(zhuǎn)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法，將2019年5月至2021年12月間就診于我院，符合本研究入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的80例CAG患者分為兩組，以接受根治HP四聯(lián)療法聯(lián)合中藥安慰劑治療者為常規(guī)組，以在接受根治HP四聯(lián)療法聯(lián)合益氣活血消痞法中藥湯劑治療者為觀察組，每組40例。對照組男25例，女15例；年齡22～57歲，平均(41.78±11.20)歲；炎癥程度：輕度11例，中度15例，重度14例；病程3～18個月，平均(7.43±3.42)個月；腺體萎縮程度：輕度17例，中度12例，重度11例。觀察組男23例，女17例；年齡20～58歲，平均(40.70±10.39)歲；炎癥程度：輕度13例，中度15例，重度12例；病程3～14個月，平均(7.48±2.75)個月；腺體萎縮程度：輕度20例，中度11例，重度9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者行胃鏡檢查，并于胃鏡下行胃黏膜組織病理活檢。②胃鏡檢查及病理活檢結(jié)果符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[7]中CAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中胃脘痛脾胃絡(luò)瘀血證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃脘脹滿、刺痛，痛有定處、拒按，或大便色黑；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀。④年齡18～60歲。⑤13C尿素呼吸試驗(yàn)陽性。⑥同意接受根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法治療及中藥湯劑治療。⑦患者簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃黏膜病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌性病變者。②合并存在胃潰瘍、十二指腸潰瘍等其他胃部及消化系統(tǒng)疾病者。③既往存在消化系統(tǒng)手術(shù)史者。④存在嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病者。⑤存在遺傳疾病及惡性腫瘤者。⑥對本研究治療藥物過敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法及中藥安慰劑口服治療。根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法治療方案為，阿莫西林膠囊(國藥準(zhǔn)字HC30060025)，0.5 g/次，3次/d；甲硝唑片(國藥準(zhǔn)字H41020396)，0.1 g/次，3次/d；奧美拉唑腸溶膠囊(國藥準(zhǔn)字H20046430)，20 mg/次，2次/d；枸櫞酸鉍鉀膠囊(國藥準(zhǔn)字H10920098)，0.3 g/次，3次/d。其中阿莫西林膠囊及甲硝唑片口服治療時間為兩周，奧美拉唑腸溶膠囊及枸櫞酸鉍鉀膠囊口服治療時間為12周。中藥湯劑安慰劑應(yīng)用方案：安慰劑由糊精、焦糖色素、檸檬酸及乳糖組成；1劑/d，水煎300 ml，分3次口服，每次100 ml；治療時間為12周。

1.2.2 觀察組：給予根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法及益氣活血消痞法中藥湯劑口服治療。根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法方案同對照組。益氣活血消痞法中藥湯劑組方：黃芪30 g，黨參15 g，半夏、厚樸、茯苓、白術(shù)、枳實(shí)、砂仁、木香、丹參各10 g，桃仁、草豆蔻、甘草各6 g。同時根據(jù)患者臨床癥狀隨癥加減。對于胃脘冷痛者加干姜、肉桂各6 g，對于神疲食少者，加山楂、雞內(nèi)金各6 g；對于腹脹重者加佛手6 g；對于大便溏泄者加炒白扁豆、炒薏苡仁各15 g；1劑/d，水煎300 ml，分3次口服，每次100 ml；治療時間為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分評價:參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定中醫(yī)證候評價量表，對患者入組治療前、接受治療4周后、接受治療8周后及接受治療12周后的臨床癥狀進(jìn)行評分，分析兩組治療前后中醫(yī)證候分級量化積分的變化趨勢，并對比兩組間治療前、接受治療4周后、接受治療8周后及接受治療12周后中醫(yī)證候分級量化積分差異。各項(xiàng)臨床癥狀均以無癥狀為0分，癥狀輕微為1分，癥狀中等為2分，癥狀嚴(yán)重為3分。

1.3.2 胃黏膜病理學(xué)積分評價:分別于患者接受治療前及完成12周治療后行胃鏡檢查，分別于胃竇小彎、大彎，胃體小彎、大彎及胃角處留取1塊黏膜組織，行病理學(xué)檢查，參考《中國慢性胃炎共識意見》對黏膜組織慢性炎癥、萎縮、腸化生及異常增生程度進(jìn)行評價，以“-”積0分，以“+”積3分，以“”積6分，以“”積9分，對比兩組患者治療前后胃黏膜病理學(xué)積分變化情況。

1.3.3 T淋巴細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子水平評價:患者于入組前、治療8周及治療12周，抽取空腹靜脈血，行外周血T淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素及細(xì)胞生長因子水平檢測。T淋巴細(xì)胞亞群測定應(yīng)用流式細(xì)胞儀，測定CD4+-T細(xì)胞(CD4+)、CD8+-T細(xì)胞(CD8+)水平并計(jì)算CD4+/CD8+；白細(xì)胞介素觀察指標(biāo)包括白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素4(IL-4)及白細(xì)胞介素6(IL-6)，檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附法。細(xì)胞生長因子觀察指標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮細(xì)胞生長因子(EGF)及一氧化氮(NO)，其中VEGF及EGF水平測定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，并以硝酸鹽還原酶法進(jìn)行NO水平測定。分析兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素及細(xì)胞生長因子水平變化趨勢，并對比兩組間治療前、治療8周后及治療12周后外周血T淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素及細(xì)胞生長因子水平差異。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 于患者接受治療12周后，根據(jù)患者的臨床癥狀及胃鏡檢查結(jié)果，對患者的治療效果進(jìn)行評價，對比兩組治療總有效率[8]。評價標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》：治愈為臨床癥狀均消失，胃鏡檢查正常；有效為臨床癥狀緩解，胃鏡檢查好轉(zhuǎn)；無效為癥狀無改善、胃鏡檢查無變化。總有效率=治愈率+有效率。此外，對比兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)，并以重復(fù)測量方差分析對同組間數(shù)據(jù)變化趨勢進(jìn)行分析;P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候分級量化評分比較 見表1。兩組12周的治療時間內(nèi)，中醫(yī)證候分級量化總評分均呈降低趨勢，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。8周及12周治療后，觀察組中醫(yī)證候分級量化總評分低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)證候分級量化評分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后病理積分比較 見表2。12周治療后，觀察組病理積分低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后病理積分比較(分)

2.3 兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 見表3。兩組12周的治療時間內(nèi)，CD4+及CD4+/CD8+呈升高趨勢，CD8+呈降低趨勢(P<0.05)。8周及12周治療后，觀察組CD4+及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，組間比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

2.4 兩組患者白細(xì)胞介素水平比較 見表4。兩組12周的治療時間內(nèi)，IL-2水平呈升高趨勢，IL-4及IL-6水平呈降低趨勢(P<0.05)。8周及12周治療后，觀察組IL-2高于對照組，IL-4及IL-6低于對照組，組間比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P<0.05)。

表4 兩組患者白細(xì)胞介素水平比較(pg/ml)

2.5 兩組患者細(xì)胞生長因子水平比較 見表5。兩組12周的治療時間內(nèi)，VEGF、NO水平呈升高趨勢，EGF水平呈降低趨勢(P<0.05)。8周及12周治療后，觀察組VEGF、NO高于對照組，EGF低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者細(xì)胞生長因子水平比較(pg/ml)

2.6 兩組患者治療效果比較 見表6。治療12周后，觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。

表6 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.7 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生比較 對照組治療期間出現(xiàn)肝功異常5例，頭暈3例，腹瀉4例，失眠4例；觀察組治療期間出現(xiàn)肝功異常4例，頭暈4例，腹瀉3例，失眠4例。兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

目前臨床研究分析，導(dǎo)致CSG發(fā)生的因素主要包括長期不良的飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染、免疫功能失調(diào)等[9-12]。雖然通過根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法可有效地抑制胃酸分泌、維持胃黏膜正常生理結(jié)構(gòu)、改善患者臨床癥狀，但對患者癌前病變的阻斷及逆轉(zhuǎn)作用往往并不理想[13-14]。本研究在證屬脾胃絡(luò)瘀血證的CAG患者治療中，將中醫(yī)益氣活血消痞法應(yīng)用于其中，達(dá)到阻斷及逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用。

近年來臨床研究顯示，在CSG的發(fā)展過程中，由T淋巴細(xì)胞亞群所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫及由Th1/Th2免疫平衡所介導(dǎo)體液免疫均具有十分重要的作用[15]。在T淋巴細(xì)胞亞群中，CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均可有效地反映細(xì)胞免疫功能；而在Th1/Th2免疫平衡中，由Th1類細(xì)胞分泌的IL-2及由Th2類細(xì)胞分泌的IL-4及IL-6可有效體現(xiàn)機(jī)體的體液免疫功能。細(xì)胞免疫及體液免疫功能正常運(yùn)行，則可促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)，達(dá)到抑制胃黏膜異常增生及癌變的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，在12周的治療時間內(nèi)，雖然兩組CD8+、IL-4及IL-6水平呈降低趨勢，CD4+、CD4+/CD8+及IL-2水平呈升高趨勢；但在治療8周及治療12周后，觀察組CD8+、IL-4及IL-6水平低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+及IL-2水平高于對照組?？梢娨鏆饣钛Ψㄖ兴帨珓┛捎行Ц纳艭AG患者的免疫功能，促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)。

CAG以胃黏膜慢性炎癥細(xì)胞浸潤、固有腺體減少及纖維組織增生為主要臨床表現(xiàn)，而在胃黏膜損傷及恢復(fù)過程中，包括VEGF、EGF及NO在內(nèi)的多種細(xì)胞因子均起到了十分重要的作用。其中VEGF為目前臨床發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的血管再生促進(jìn)因子，在胃黏膜的修復(fù)過程中，其可通過促進(jìn)胃黏膜內(nèi)血管再生，達(dá)到加速胃黏膜愈合的作用；而EGF可與表皮生長因子受體結(jié)合，具有誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)胃潰瘍愈合，保持胃黏膜完整性的作用；同時NO具有擴(kuò)張胃黏膜血管、增強(qiáng)胃黏膜分泌、抗炎及抗氧化等多種作用，不僅可有效地維持胃黏膜完整，同時也可促進(jìn)胃黏膜修復(fù)[17-20]。通過本研究結(jié)果可見，在常規(guī)根治幽門螺桿菌四聯(lián)療法治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用益氣活血消痞法中藥湯劑，可有效改善患者的多種細(xì)胞因子。

根據(jù)CAG患者的臨床癥狀表現(xiàn)，其可歸為中醫(yī)“胃脘痛”的診療范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CAG以飲食失節(jié)、情志不舒、胃失和降、脾失健運(yùn)、痰瘀內(nèi)結(jié)為基本病機(jī)，故治療中常以“益氣健脾、活血消痞”為治療原則。而本研究所應(yīng)用的益氣活血消痞法，其同樣是以“益氣健脾、活血消痞”為治則組方而成。方中黃芪、黨參合而為君，可補(bǔ)中、益氣、健脾、和胃；同時以半夏、厚樸、茯苓、白術(shù)為臣，四藥合用可達(dá)健脾燥濕、消痞散結(jié)、化痰散痞之效；并以枳實(shí)、砂仁、木香、丹參、桃仁及草豆蔻為佐使，既可消積破氣、行氣解郁，又可活血通絡(luò)、溫中止嘔；最后以甘草調(diào)和諸藥，用以為使。全方補(bǔ)而不膩、行而不散，可達(dá)益氣、活血、消痞之效。

綜上所述，在CAG的治療過程中，益氣活血消痞法可有效阻斷并逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，但本研究并未對患者進(jìn)行更長時間的隨訪，故尚無法對患者接受治療后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，可進(jìn)一步延長隨訪時間進(jìn)行觀察。