導(dǎo)管/靜脈直徑比預(yù)測血液腫瘤患者有癥狀性PICC相關(guān)血栓的研究

許匯娟，劉穎，姚嘉麗，姚晶晶，陳敏，邱甜甜

由于化療周期長，反復(fù)穿刺易致靜脈損傷，化療藥物外滲容易引發(fā)局部組織不可逆性壞死等原因，PICC已成為越來越多腫瘤患者首選的靜脈通路。血液腫瘤患者是PICC相關(guān)有癥狀性血栓(PICC related Symptomatic Vein Thrombosis，PICC-SVT)的高發(fā)人群。2020年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析[1]結(jié)果顯示，置管后血液腫瘤患者PICC-SVT發(fā)生率高達(dá)5%～7%。另一項(xiàng)包含1 142例PICC導(dǎo)管的前瞻性調(diào)查研究[2]顯示，血液科患者PICC-SVT發(fā)生風(fēng)險是其他患者的12.46倍。PICC-SVT常表現(xiàn)為置管側(cè)手臂腫脹、麻木、疼痛，穿刺口紅腫、滲血和滲液以及側(cè)支靜脈擴(kuò)張和皮溫升高等[3]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。血栓一旦脫落隨血液循環(huán)至肺動脈可引發(fā)肺栓塞而危及生命[4]。因此，對血液腫瘤患者進(jìn)行PICC-SVT預(yù)防意義重大。目前，有多項(xiàng)研究表明導(dǎo)管直徑大、靜脈直徑小與導(dǎo)管相關(guān)血栓(PICC related Vein Thrombosis，PICC-VT)的發(fā)生密切相關(guān)[5-7]。2021版美國靜脈輸液協(xié)會(Infusion Standards of Practice，INS)[8]建議：在滿足臨床輸液需求的前提下，應(yīng)選擇較小直徑的導(dǎo)管(以4Fr為宜)和較大直徑的靜脈置管，置管前測量并計算導(dǎo)管/靜脈直徑比(Catheter to Venous Ratio，CVR)，確保其不超過45%；然而，國內(nèi)有研究建議置管時應(yīng)盡可能保證CVR≤34%以降低PICC-VT發(fā)生風(fēng)險[9]。值得注意的是，目前關(guān)于CVR的研究常涉及多種類型的腫瘤患者和/或非腫瘤患者，部分研究結(jié)局指標(biāo)未明確區(qū)分有癥狀性和無癥狀性血栓，對預(yù)防血液腫瘤患者PICC-SVT的指導(dǎo)意義有限。因此，本研究旨在探討血液腫瘤患者導(dǎo)管/靜脈直徑比最佳臨界值，為臨床置管操作者提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法，選取2020年1月1日至12月31日在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科留置PICC的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②未接受造血干細(xì)胞移植；③符合PICC置管條件，且自愿簽署知情書參與本研究；④意識清楚，能夠自主配合置管和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：因治療需要置入雙腔或三腔PICC。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①因放棄治療、意外脫管、發(fā)熱及死亡等原因非計劃拔管；②穿刺點(diǎn)及以上部位皮膚過敏、破潰等原因無法行B超檢查；③未在我院拔管。

1.2方法

1.2.1研究工具 ①一般資料調(diào)查表。在回顧既往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上自行設(shè)計，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的置管護(hù)士于置管完成后填寫。②患者相關(guān)資料。性別、年齡、BMI、診斷、血栓史、糖尿病史、吸煙史和化療次數(shù)、ECOG體力狀況評分等。③置管相關(guān)資料。置管側(cè)肘上10 cm處臂圍、置入靜脈、靜脈直徑、穿刺次數(shù)及調(diào)管次數(shù)等。④置管前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等。⑤PICC導(dǎo)管維護(hù)隨訪表。包括置管側(cè)臂圍、側(cè)支靜脈循環(huán)情況、皮膚溫度及導(dǎo)管口周圍皮膚狀況。

1.2.2質(zhì)量控制方法

1.2.2.1置管操作過程 患者均由本科室經(jīng)過培訓(xùn)取得資質(zhì)且具備3年以上PICC置管經(jīng)驗(yàn)的5名靜療?？谱o(hù)士采用B超引導(dǎo)聯(lián)合心電圖定位技術(shù)的方式置管。置管前，操作者統(tǒng)一采用SiteRite8型號超聲儀篩選目標(biāo)靜脈，測量和記錄穿刺點(diǎn)處靜脈內(nèi)徑大小，計算CVR；置管過程中，操作者在SiteRite8引導(dǎo)下穿刺，并采用Philips M8001A型心電監(jiān)護(hù)儀協(xié)助判定導(dǎo)管尖端位置；置管后通過X線確定導(dǎo)管位置。所用導(dǎo)管均為巴德、耐高壓4Fr PICC導(dǎo)管。

1.2.2.2置管后健康教育 對所有患者進(jìn)行統(tǒng)一的健康教育：①告知患者置管24 h后進(jìn)行功能鍛煉：手握彈力球做抓、松球動作，每次100下，每天早、中、晚各1次，至少連續(xù)做7 d。②告知患者保持置管側(cè)手臂與心臟平行或高于心臟位置，避免長時間下垂，如感覺手臂腫脹、麻木、疼痛及皮溫升高，穿刺口出現(xiàn)紅腫、滲血和滲液時及時就診。

1.2.2.3置管后隨訪 對所有患者采用統(tǒng)一的隨訪流程：①發(fā)放隨訪表。住院期間由責(zé)任護(hù)士負(fù)責(zé)每天測量置管側(cè)肘上10 cm處手臂直徑，記錄穿刺點(diǎn)周圍皮膚、側(cè)支靜脈循環(huán)和皮溫情況。②要求出院患者攜帶隨訪本至本科靜療門診進(jìn)行導(dǎo)管維護(hù)，由導(dǎo)管維護(hù)護(hù)士負(fù)責(zé)填寫隨訪本，每周至少1次，隨訪至導(dǎo)管拔除。所有參與隨訪者均為本科室接受過PICC導(dǎo)管維護(hù)培訓(xùn)和考核的護(hù)士。

1.2.3評價方法 當(dāng)患者出現(xiàn)以下任何一種癥狀如手臂腫脹、麻木、疼痛，穿刺口紅腫、滲血和滲液、側(cè)支靜脈擴(kuò)張和皮溫升高時請超聲科會診。如果彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)從穿刺點(diǎn)至鎖骨下PICC管腔完全或部分不能被壓癟，管腔內(nèi)有高、低實(shí)質(zhì)性回聲以及血流信號全部或部分缺失，則診斷為PICC-SVT[3]。

1.2.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)；對單因素分析有意義的因素進(jìn)行多因素logistic逐步回歸分析。繪制ROC曲線并計算不同CVR對應(yīng)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)，以約登指數(shù)最大的切點(diǎn)作為最佳臨界點(diǎn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 共置入PICC 335例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)292例，有19例失訪，最終273例完成研究。273例患者中男145例，女128例；年齡18～74(40.04±14.57)歲；急性髓系白血病163例，急性淋巴細(xì)胞白血病63例，非霍奇金淋巴瘤38例，骨髓增生異常綜合征9例。置入靜脈：貴要靜脈232例，肘正中靜脈41例。置入靜脈直徑為2.58～6.72(4.23±0.86)mm。括皮方法：橫切法38例，支撐縱切法235例；隧道式置管24例。ECOG評分：1分82例，2分112例，3分65例，4分14例。導(dǎo)管尖端位置：T4及以上7例，T5～T7228例，T8及以下38例。導(dǎo)管留置時間為2～406(118.44±73.86)d。留置期間17例(6.23%)發(fā)生PICC-SVT，血栓發(fā)生時間為置管后1～163 d，中位數(shù)19 d。

2.2PICC-SVT的影響因素分析 以是否發(fā)生PICC-SVT為因變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果不同性別、年齡等患者PICC-SVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，BMI、PICC置管史和CVR差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。以上述3個變量為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果僅CVR進(jìn)入回歸方程，見表2。采用似然比檢測方法，χ2=22.521，P<0.001，說明該回歸模型有統(tǒng)計學(xué)意義；采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)得P>0.05，說明該模型擬合效果較好。

表1 PICC-SVT發(fā)生的單因素分析 例

表2 PICC-SVT影響因素的logistic回歸分析

2.3CVR最佳臨界值的確定 以PICC-SVT實(shí)際發(fā)生情況為標(biāo)準(zhǔn)，繪制CVR的ROC曲線，計算各臨界點(diǎn)對應(yīng)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)。本研究中最小臨界點(diǎn)為19-1=18，最大臨界點(diǎn)為53+1=54，其余為相鄰兩個臨界點(diǎn)的平均值，約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的臨界值為38%，此時，靈敏度=0.824，特異度=0.859，約登指數(shù)=0.683。ROC曲線下面積為0.872，95%CI:0.809～0.935，SE=0.032，P<0.001。

3 討論

3.1CVR是血液腫瘤患者PICC-SVT形成的獨(dú)立危險因素 目前，關(guān)于血液腫瘤患者PICC-SVT發(fā)生率及危險因素的前瞻性研究較少。本研究結(jié)果顯示，成人血液腫瘤患者PICC-SVT發(fā)生率為6.23%，與2020年發(fā)表的Meta分析[1]結(jié)果(5%～7%)相符，但高于Morano等[10]于2015年基于一項(xiàng)回顧性研究報道的血液腫瘤患者PICC-SVT發(fā)生率(2.6%)。原因可能有：①后者收集的資料來源于2009年1月至2012年12月，受到當(dāng)時超聲成像診斷技術(shù)的限制，可能有部分PICC-SVT未被識別；②回顧性研究的性質(zhì)決定了其數(shù)據(jù)資料的完整性和同質(zhì)性無法得到保障；③不同種族間基因多態(tài)性差異可能對血栓形成有一定的影響。本研究單因素分析結(jié)果顯示，BMI、PICC置管史和CVR是PICC-SVT可能的影響因素。一項(xiàng)回顧性研究[11]結(jié)果顯示，BMI是PICC-SVT發(fā)生的危險因素之一，BMI≥25的患者有癥狀性血栓累積發(fā)生率(6.5%)顯著高于BMI<25者(0)；還有幾項(xiàng)研究[12-14]證實(shí)了BMI越高，PICC-SVT發(fā)生風(fēng)險越高。最新一項(xiàng)Meta分析[15]結(jié)果顯示，PICC置管史是國內(nèi)成人惡性腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)血栓的危險因素之一。值得注意的是，以上研究[11-15]均未考慮CVR對PICC-SVT的影響。本研究多因素分析結(jié)果顯示，CVR 35%～45%、≥46%的患者發(fā)生PICC-SVT的風(fēng)險分別是≤34%患者的16.762、15.529倍，說明CVR是血液腫瘤患者PICC-SVT形成的危險因素。該結(jié)論有一定的理論依據(jù)。2020年發(fā)布的《輸液導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國專家共識》[16]認(rèn)為，導(dǎo)管直徑是導(dǎo)管相關(guān)血栓形成最重要的危險因素，使用大管徑、多腔導(dǎo)管的患者血栓發(fā)生率更高，原因是導(dǎo)管占據(jù)靜脈管腔會導(dǎo)致不同程度的血流湍流和淤滯，而血流淤滯是公認(rèn)的Virchow血栓形成三要素之一。有研究證實(shí)，規(guī)律的握球運(yùn)動可有效改善PICC置管側(cè)腋靜脈血液流速，降低上肢靜脈血栓發(fā)生率，說明提高血流速度可預(yù)防血栓形成[17]。Chen等[6]通過構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程的方式也證實(shí)了CVR和血流速度對PICC導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的影響最大，且CVR還可通過影響血流速度間接促進(jìn)血栓形成。綜上所述，CVR大小在一定程度上能夠預(yù)測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風(fēng)險。

3.238%是CVR預(yù)測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風(fēng)險的最佳臨界值 Sharp等[18-19]認(rèn)為，CVR臨界值的確定在降低PICC-SVT發(fā)生風(fēng)險的臨床決策中有重大意義，其在2021年發(fā)表的一項(xiàng)大樣本、多中心回顧性隊(duì)列研究[18]結(jié)果表明，惡性腫瘤患者置管時確保CVR≤45%可顯著降低PICC-SVT發(fā)生風(fēng)險，與其2015年發(fā)表的一項(xiàng)小樣本、單中心前瞻性隊(duì)列研究[19]結(jié)果一致，但是該結(jié)果還需要針對不同類型的惡性腫瘤做進(jìn)一步研究證實(shí)。戚曉梅等[20]在2019年發(fā)表的一項(xiàng)針對血液腫瘤患者的研究顯示，若靜脈/導(dǎo)管直徑<2易致PICC管腔內(nèi)堵塞，若靜脈/導(dǎo)管直徑>3則易致PICC管腔外堵塞，故而建議對該類患者置管時保持靜脈/導(dǎo)管直徑在2～3之間，即CVR為33.3%～50.0%。雖然血栓形成是堵管常見的原因[21]，血液腫瘤患者因白細(xì)胞異常、高凝狀態(tài)等原因更容易發(fā)生血栓性堵管[22]。但由于該研究未提及血栓發(fā)生情況，因此，我們無法推斷該CVR范圍對預(yù)測PICC-VT形成風(fēng)險的指導(dǎo)意義。宋燕伶等[9]研究顯示，CVR越大，PICC-SVT發(fā)生率越高，建議臨床操作中應(yīng)保持CVR≤34%，但該研究涵蓋了實(shí)體腫瘤、血液腫瘤和其他疾病患者且未區(qū)分有癥狀性和無癥狀性血栓，因此，該臨界值對臨床預(yù)防PICC-SVT的指導(dǎo)意義有待商榷。

本項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，CVR為38%是預(yù)測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風(fēng)險的最佳臨界值，此時靈敏度為0.824，特異性為0.859，約登指數(shù)為0.683，顯示較好的預(yù)測價值，但該臨界值與上述研究[9，18-19]結(jié)果不一致，原因可能是：①限定研究對象為血液腫瘤患者且排除造血干細(xì)胞移植后患者，限定導(dǎo)管為巴德4Fr聚氨酯導(dǎo)管，這極大地控制了疾病類型、導(dǎo)管特征等混雜因素對研究結(jié)果的影響；②限定結(jié)局指標(biāo)為有癥狀性血栓，研究結(jié)果更具有針對性。與2021版INS指南[8]建議的CVR≤45%相比，血液腫瘤患者對CVR的要求更嚴(yán)，原因可能是：除了腫瘤本身導(dǎo)致的機(jī)體高凝狀態(tài)外，該類患者發(fā)病之初常伴有白細(xì)胞增多，嚴(yán)重時可有白細(xì)胞淤滯，造成血液黏稠度增加，直接導(dǎo)致血流緩慢，治療過程中輸注紅細(xì)胞會進(jìn)一步增加血液黏稠度，從而加劇血流緩慢程度[23]；此外，白血病原始細(xì)胞浸潤會直接損傷血管內(nèi)皮，而被激活的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子會加劇血管內(nèi)皮損傷[24]；以上均為血液腫瘤患者血栓形成風(fēng)險增高的疾病相關(guān)因素，難以控制或消除。為降低PICC-SVT形成風(fēng)險，臨床操作中可人為控制的因素即為盡可能選擇較小直徑的導(dǎo)管和較大直徑的血管，通過降低導(dǎo)管對血流速度的影響及減少其對血管內(nèi)皮的機(jī)械性損傷來實(shí)現(xiàn)。

3.3本研究的局限和展望 本研究的樣本來自于1所三甲醫(yī)院血液科，為單中心前瞻性調(diào)查研究，且PICC-SVT發(fā)生的例數(shù)較少，所反映的結(jié)果可能存在偏倚，臨床推廣前還需要大樣本、多中心隨機(jī)對照研究對研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；雖然課題組在制定一般資料調(diào)查表前進(jìn)行了詳細(xì)的文獻(xiàn)研究，涵蓋了可能影響PICC-SVT的各種因素，但是未對影響因素進(jìn)行細(xì)化，如腫瘤分期、置管前具體化療次數(shù)以及是否為PICC同側(cè)置管史等；此外，雙腔或三腔導(dǎo)管在我科的使用量較少，僅用于部分并發(fā)癥較多、用藥復(fù)雜的急危重癥患者，這些疾病和治療因素可能會增加PICC-SVT風(fēng)險，本研究未將其納入研究范圍，因此，該臨界值不一定適用于使用多腔導(dǎo)管的血液腫瘤患者。未來的研究將考慮擴(kuò)大樣本來源、細(xì)化影響因素以及納入使用多腔導(dǎo)管的患者，為臨床預(yù)防PICC-SVT提供更加真實(shí)全面的依據(jù)。

4 小結(jié)

本研究證實(shí)了CVR大小與血液腫瘤患者PICC-SVT的發(fā)生密切相關(guān)，臨床置管操作中應(yīng)采用可視化評估工具評估和選擇合適的靜脈，為預(yù)防性降低PICC-SVT發(fā)生風(fēng)險應(yīng)盡可能保證CVR≤38%。