維持性血液透析患者肌少癥危險(xiǎn)因素的Meta分析

黃雨欣，許麗春，莊盼盼，林麗玉，張?chǎng)?/p>

維持性血液透析(Maintenance Hemodialysis，MHD)作為終末期腎臟病患者常見且有效的治療方法之一，能有效清除體內(nèi)毒素，提高內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定性[1]。然而，腎功能惡化、相關(guān)并發(fā)癥以及不良生活習(xí)慣等，加上長期血液透析會(huì)加速患者骨骼肌強(qiáng)度下降和骨骼肌量減少，易引起肌少癥[2]。肌少癥是一種隨年齡增加出現(xiàn)以骨骼肌量減少、骨骼肌強(qiáng)度下降及身體活動(dòng)能力減退為特征的骨骼肌消耗綜合征[3]。研究表明，MHD患者肌少癥發(fā)生率達(dá)42.2%[4]。肌少癥不僅會(huì)改變患者的生活方式，降低其生活質(zhì)量，而且會(huì)增加心血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，從而增加住院率和病死率[5-6]。雖然有研究探究了MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素，但各研究結(jié)果間尚不一致[7-8]。因此，本研究旨在通過Meta分析方法明確MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素，為識(shí)別高危人群并制訂相應(yīng)預(yù)防措施提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為血液凈化中心接受血液透析治療的患者，年齡≥18歲，血液透析時(shí)間≥3個(gè)月，透析方案為2～4次/周、2～5 h/次；②肌少癥定義符合肌少癥亞洲工作組、肌少癥歐洲工作組或肌少癥國際工作組標(biāo)準(zhǔn)；③研究類型為隊(duì)列研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究；④結(jié)局指標(biāo)：多因素logistic回歸，且明確提供各組例數(shù)以及OR值、95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整或前后數(shù)據(jù)矛盾的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或無法獲取全文的文獻(xiàn)；③非中、英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，并對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯檢索。檢索時(shí)限為建庫至2021年8月。使用主題詞結(jié)合自由詞制訂檢索策略，中文檢索詞為：維持性血液透析、血液透析，肌少癥、骨骼肌減少癥、肌肉減少癥，危險(xiǎn)因素、影響因素等；英文檢索詞為：MHD，hemodialysis；sarcopenia*，muscle contraction，muscle atrophy；risk factors，determinant等。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名經(jīng)過系統(tǒng)循證培訓(xùn)的研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，意見不統(tǒng)一時(shí)由第3名研究者判定。用NoteExpress軟件對(duì)獲取文獻(xiàn)進(jìn)行去重和初篩，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀全文復(fù)篩，最終確定納入文獻(xiàn)。采用統(tǒng)一表格對(duì)資料進(jìn)行提取，內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表年份、地區(qū)、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、肌少癥相關(guān)影響因素等。

1.4文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并核對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果，若意見不同，則由第3名研究者介入。隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分[9]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群的選擇(共4個(gè)條目，滿分4分)；組間可比性(1個(gè)條目，滿分2分)；結(jié)果/暴露因素的測(cè)量(共3個(gè)條目，滿分3分)?？偡譃?分，評(píng)分≥7分為高質(zhì)量，<7分為較低質(zhì)量。橫斷面研究按照美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[10]。0～3分為低質(zhì)量、4～7分為中等質(zhì)量、8～11分為高質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.4軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量用OR及95%CI表示，連續(xù)性資料統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。用I2值表示研究間異質(zhì)性大小，若I2≤50%，提示研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則提示存在異質(zhì)性，采用敏感性分析(通過改變效應(yīng)模型，以評(píng)估合并結(jié)果的穩(wěn)定性)和亞組分析探討異質(zhì)性來源，若結(jié)果仍不同質(zhì)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若原始研究數(shù)量≥10篇，則采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲得文獻(xiàn)4 033篇，其中中文429篇，英文3 604篇；經(jīng)逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)18篇[7-8，11-26]，其中中文文獻(xiàn)14篇，英文文獻(xiàn)4篇。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的18篇文獻(xiàn)中，病例對(duì)照研究1篇，橫斷面研究17篇?？倶颖玖? 109例。研究發(fā)表時(shí)間為2013～2021年；12篇為高質(zhì)量，6篇為中質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果 對(duì)15項(xiàng)影響因素進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：年齡≥60歲、BMI、認(rèn)知功能、血磷、體脂率、握力、細(xì)胞外水分比率7個(gè)因素在各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。性別、體力活動(dòng)、營養(yǎng)狀況因素在各研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源并排除明顯異質(zhì)性：①性別在排除黃麗婭等[15]研究后排除異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；②體力活動(dòng)在排除董志娟等[8]研究后排除異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；③營養(yǎng)狀況在排除黃麗婭等[15]研究后排除異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。其余因素在研究中存在異質(zhì)性，無法排除異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表2。男性、高齡、低BMI、體力活動(dòng)不足、營養(yǎng)不良、超敏C反應(yīng)蛋白水平升高、高血磷、認(rèn)知功能障礙、經(jīng)濟(jì)困難、高細(xì)胞外水分比率及高體脂率是MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素。透析時(shí)間和空腹血糖與MHD患者肌少癥無關(guān)。握力水平較好為MHD患者患者肌少癥的保護(hù)因素。

表2 MHD患者肌肉減少癥影響因素異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果

2.4敏感性分析 對(duì)所納入異質(zhì)性較高的影響因素分別用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并OR值，結(jié)果接近，表明本研究的結(jié)果基本可靠，具體結(jié)果見表3。

表3 2種模型對(duì)MHD患者肌肉減少癥影響因素分析情況

3 討論

3.1納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入17篇橫斷面研究和1篇病例對(duì)照研究，文獻(xiàn)均明確了研究對(duì)象的納入排除標(biāo)準(zhǔn)和肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具體說明了研究方法與結(jié)局指標(biāo)；納入文獻(xiàn)質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)12篇為高質(zhì)量，6篇為中質(zhì)量。因此，本Meta分析結(jié)果具有較高的可靠性。

3.2MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素

3.2.1性別、年齡、經(jīng)濟(jì)狀況和認(rèn)知功能障礙 在MHD患者中，中老年人為主要群體。研究顯示，人體隨年齡的增長會(huì)產(chǎn)生過多的自由基，破壞骨膠原蛋白合成，從而降低骨密度，使年齡越大的MHD患者更易患肌少癥[27]。男性為MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素，研究表明，男性主要依靠睪酮合成的類固醇來增加肌肉力量和質(zhì)量[28]。隨著年齡的增長，睪酮合成水平降低，不同程度地減少肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉質(zhì)量[29]。此外，經(jīng)濟(jì)困難的MHD患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)較大，可能是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)困難的MHD群體飲食習(xí)慣單一且缺少體力活動(dòng)。在日常生活中，認(rèn)知功能障礙的患者自理能力以及健康保健方面的意識(shí)和實(shí)施能力都有所下降，易出現(xiàn)體力活動(dòng)減少，飲食攝入不足的現(xiàn)象[30]。鑒此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注男性、年齡偏大、經(jīng)濟(jì)狀況差的MHD患者，并盡早識(shí)別和篩查認(rèn)知功能障礙，給予患者和家屬相關(guān)健康教育。在經(jīng)濟(jì)方面，政府可鼓勵(lì)支持醫(yī)院對(duì)經(jīng)濟(jì)困難的MHD患者適當(dāng)給予醫(yī)療減免，減輕部分患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2.2營養(yǎng)狀況、BMI、體脂率和體力活動(dòng) BMI、營養(yǎng)不良和肌肉損失三者緊密相關(guān)。研究表明，BMI能直接反映人體營養(yǎng)狀況，營養(yǎng)不良影響MHD患者的代謝，使體質(zhì)和免疫功能下降，并刺激泛素-蛋白酶體系統(tǒng)上調(diào)，增加MHD患者骨骼肌的氨基酸氧化，從而導(dǎo)致肌細(xì)胞凋亡[31]。高體脂率MHD患者肌少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較大，可能是因?yàn)楦唧w脂率患者脂肪酸產(chǎn)生增加，脂肪酸以肌間脂肪組織和肌內(nèi)脂肪的形式儲(chǔ)存在骨骼肌中，并損害線粒體的生物發(fā)生和功能，最終導(dǎo)致肌肉細(xì)胞凋亡或者自噬[32]。本研究結(jié)果顯示，體力活動(dòng)不足的MHD患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)是充足運(yùn)動(dòng)MHD患者的6.06倍，可能是因?yàn)槌渥氵\(yùn)動(dòng)可減少循環(huán)中的促炎性細(xì)胞因子，通過上調(diào)哺乳動(dòng)物蛋白酶體激活系統(tǒng)中雷帕霉素靶蛋白表達(dá)，抑制骨骼肌蛋白降解[33]。因此，建議不僅要重視MHD患者的飲食，改善并定期評(píng)估營養(yǎng)狀況，還應(yīng)增加日常身體活動(dòng)量，減少靜坐時(shí)間，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，將體質(zhì)量控制在正常范圍，以有效預(yù)防肌少癥的發(fā)生。

3.2.3超敏C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞外水分比率和血磷 炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白水平升高會(huì)增加肌少癥患病風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于MHD患者透析膜生物相容性差，中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)靜脈瘺隱匿感染以及反復(fù)穿刺導(dǎo)致炎癥，產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，加速泛素-蛋白酶體系統(tǒng)蛋白溶解，最終導(dǎo)致骨骼肌降解[15，34]。細(xì)胞外水分比率高于正常值是MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)液絕大部分存在于骨骼肌群中，而透析超濾脫水過程中患者細(xì)胞內(nèi)水分比細(xì)胞外水分減少更明顯，造成骨骼肌大量損失[21]。高磷血癥是MHD患者常見的并發(fā)癥[35]，與肌少癥密切相關(guān)，原因可能在于高血磷極易導(dǎo)致MHD患者甲狀旁腺功能異常，通過多條信號(hào)通路如成纖維細(xì)胞生長因子23、甲狀旁腺素相關(guān)肽等影響骨的生長發(fā)育，引起骨骼及礦物質(zhì)代謝紊亂[36]。提示臨床醫(yī)護(hù)人員除教育患者重視規(guī)律運(yùn)動(dòng)，針對(duì)患者實(shí)際狀況制訂個(gè)性化合理化飲食方案外，也應(yīng)密切觀察疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)的微炎癥反應(yīng)和酸堿平衡紊亂，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，降低MHD患者肌少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3握力水平好為血液透析患者肌肉減少癥的保護(hù)因素 握力、營養(yǎng)狀況和肌肉質(zhì)量三者相互影響，主要表現(xiàn)為握力反映患者的營養(yǎng)和骨骼肌肉狀況[37]。MHD患者握力下降常由蛋白質(zhì)能量消耗引起，使肌肉蛋白合成減少，蛋白質(zhì)水解增加，引起肌纖維萎縮，肌肉減少[38]。梅佳儀等[39]研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良患者的體質(zhì)量過低、握力水平差，患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，證實(shí)了本研究結(jié)果。

4 小結(jié)

導(dǎo)致MHD患者發(fā)生肌少癥的危險(xiǎn)因素包括男性、高齡、低BMI、體力活動(dòng)不足、營養(yǎng)不良、超敏C反應(yīng)蛋白水平升高、高血磷、認(rèn)知功能障礙、經(jīng)濟(jì)困難、高細(xì)胞外水分比率、高體脂率及握力下降。臨床醫(yī)護(hù)人員可參考本研究結(jié)果，針對(duì)MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素，早期預(yù)防，加強(qiáng)管理，以提高患者生活質(zhì)量。本研究納入的文獻(xiàn)大部分為國內(nèi)，僅有2篇國外文獻(xiàn)，且研究樣本大小和研究案例的選擇等有所差異，這可能導(dǎo)致研究之間的異質(zhì)性，對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。部分危險(xiǎn)因素的Meta分析僅納入2篇文獻(xiàn)，結(jié)果的可靠性有待探討。建議將來可以進(jìn)行更多前瞻性、多中心和大樣本研究，以便更全面和科學(xué)地評(píng)估MHD患者肌少癥的危險(xiǎn)因素。