肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化患者的療效及對其免疫功能和肝纖維化指標(biāo)的影響

張洋

（棗莊市立醫(yī)院感染肝病科，山東棗莊 277100）

乙型肝炎病毒（HBV）侵入人體后會大量增殖繼而引發(fā)乙型肝炎， 導(dǎo)致肝細胞壞死和纖維組織增生，隨著病情惡化肝組織會慢慢變硬、萎縮，最終導(dǎo)致肝硬化，對患者生命安全造成嚴重威脅[1]。 HBV 感染是全球性的公共健康問題之一， 我國現(xiàn)有HBV 感染者約7 000 萬，其中超過2 000 萬的感染者為慢性乙型肝炎患者，而發(fā)展為乙型肝炎肝硬化的患者約占其中的60%[2]。 因此，尋找治療早期乙型肝炎肝硬化的有效藥物和臨床用藥方案尤為重要。恩替卡韋是目前臨床治療慢性乙型肝炎的一線藥物，可強效抑制乙肝病毒，且安全性高。 但恩替卡韋不能徹底消除肝臟內(nèi)部炎癥，部分患者肝臟依然發(fā)生纖維化，且長期用藥患者會出現(xiàn)耐藥性，效果變差[3]。肝爽顆粒具有疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護肝、軟堅散結(jié)的功效，有研究報道肝爽顆粒用于慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療中，可減輕炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，并具有保肝的作用[4]。 基于此， 本次研究選取2019 年10 月—2021 年4 月我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者為對象，觀察肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋的臨床療效及對患者免疫功能和肝纖維化指標(biāo)的影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中早期乙型肝炎肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）含量≥100×103copy/mL；存在抗病毒治療指征，且3 個月內(nèi)未進行抗病毒治療或服用中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：失代償性肝硬化、丙型肝炎或酒精性肝硬化、嚴重脂肪肝等其他肝?。缓喜盒阅[瘤；存在腦、心、肺、肝、腎等臟器嚴重功能障礙；患有免疫性疾??；對本次研究使用藥物過敏。 本次研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（n=63）和對照組（n=62）。 觀察組中男35 例，女28 例；年齡25～61 歲，平均（42.54±6.97）歲；病程1～8 年，平均（5.26±3.63）年。 對照組中男33 例，女29 例；年齡22～59 歲，平均（42.71±6.85）歲；病程1～9 年，平均（5.34±3.58）年。 兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較， 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組口服恩替卡韋膠囊（廣生堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格：0.5 mg/粒）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組采用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20027671，規(guī)格：3 g/袋）聯(lián)合恩替卡韋治療，恩替卡韋用法用量同對照組，肝爽顆粒口服3 g/次，3 次/d，連續(xù)用藥5 d，間隔2 d。

兩組均堅持用藥6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療總有效率。 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后，患者臨床癥狀徹底或基本消失，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平恢復(fù)至正常或降低＞50%以上；有效：治療后，患者臨床癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平降低25%～50%；無效：治療后，患者臨床癥狀無明顯改善或加重，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平降低不足25%[5]。 治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

（2）分別于治療前、治療后，采用全自動生化分析儀檢測兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平。

（3）分別于治療前、治療后，采用流式細胞儀檢測患 者 外 周 血CD3+、CD4+、CD8+水 平， 并 計 算CD4+/CD8+。

（4）分別于治療前、治療后，采用放射免疫分析法檢測患者肝纖維化指標(biāo)水平，包括層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原 （PCⅢ）、 Ⅳ型膠原 （CⅣ）、 透明質(zhì)酸（HA）。

（5）記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、疲勞、眩暈、惡心、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率88.89%明顯高于對照組的67.74%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組ALT、AST、TBIL 水平比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALT、AST、TBIL 水平均較治療前明顯降低， 且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

組別觀察組（n=63）對照組（n=62）t 值P 值A(chǔ)LT（U/L）治療前 治療后95.85±13.74 97.12±13.55 0.837 0.622 31.67±9.15 40.38±10.63 7.235 0.019 AST（U/L）治療前 治療后113.20±15.36 112.94±15.68 0.781 0.904 36.04±9.83 44.27±10.54 8.067 0.014 TBIL（μmol/L）治療前 治療后39.14±7.53 38.85±7.34 0.935 0.792 20.76±4.26 26.32±5.80 10.446 0.008

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療后， 兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)均明顯高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較[（±s），%]

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較[（±s），%]

組別觀察組（n=63）對照組（n=62）t 值P 值CD3+治療前 治療后54.72±8.16 55.04±7.92 0.934 0.782 65.29±9.34 59.64±8.47 5.765 0.031 CD4+治療前 治療后36.93±4.26 37.25±4.18 0.853 0.717 45.27±5.91 41.74±5.33 6.094 0.027 CD4+/CD8+治療前 治療后1.14±0.23 1.15±0.14 0.907 0.584 1.56±0.17 1.38±0.12 11.625 0.000

2.4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組， 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較（±s）

表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較（±s）

組別LN（μg/L）治療前 治療后PCⅢ（μg/L）治療前 治療后CⅣ（μg/L）治療前 治療后HA（mg/L）治療前 治療后觀察組（n=63）對照組（n=62）t 值P 值164.85±14.26 167.10±15.01 0.836 0.772 81.37±8.52 110.65±11.38 13.075 0.000 197.43±18.68 195.76±19.89 0.752 0.833 109.24±12.80 139.58±15.93 9.806 0.012 135.18±16.47 137.52±16.28 0.579 0.714 78.92±10.66 99.65±12.08 11.287 0.000 226.08±20.97 229.36±21.05 0.684 0.815 127.85±13.35 158.20±16.11 8.557 0.018

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組發(fā)生頭痛3 例、疲勞2 例、眩暈2 例、惡心4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.74%（11/62）；觀察組發(fā)生頭痛3 例、疲勞1 例、嘔吐2 例、眩暈2 例、惡心5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.63%（13/63）。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組患者對不良反應(yīng)均耐受，均未做處理。

3 討 論

HBV 入侵人體后會大量復(fù)制， 機體內(nèi)的淋巴細胞在清除HBV 的同時會損傷肝細胞， 引發(fā)肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)，并反復(fù)發(fā)生，進一步破壞肝臟組織，破壞肝小葉，形成硬化性結(jié)節(jié)或假小葉，使肝臟組織結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化[6]。肝纖維化是慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的前期階段，是一種可逆性生理過程，因此臨床在抑制HBV 復(fù)制的同時，對肝纖維化進行可逆性干預(yù)對治療早期乙型肝炎肝硬化具有積極意義。恩替卡韋、阿德福韋酯等核苷類抗HBV 藥物是目前臨床治療乙型肝炎的主要藥物， 能夠有效抑制HBV，減輕肝損傷，緩解肝纖維化，延緩肝硬化病情惡化進程。但是，患者長期用藥易出現(xiàn)耐藥性，且部分患者的肝纖維化進程并未得到抑制，以致病情惡化發(fā)展為肝硬化失代償期或肝癌。因此在早期乙型肝炎肝硬化患者的臨床治療中，尋求有效改善或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物或者用藥方案非常重要。

肝硬化屬于中醫(yī)“癥積”“臌脹”“脅痛”等范疇，病機為疫毒侵襲機體導(dǎo)致肝、脾、腎等臟受損，乃本虛標(biāo)實之證，其中肝、脾、腎臟為本虛，熱、瘀、毒、濕為標(biāo)實，故臨床治療時應(yīng)以健脾益氣、疏肝化瘀、清熱祛濕、軟堅散結(jié)為治療原則[7]。 肝爽顆粒是由柴胡（醋制）、黨參、當(dāng)歸、白芍、蒲公英、茯苓、枳殼（炒）、夏枯草、白術(shù)（炒）、虎杖、丹參、鱉甲（燙）、桃仁共13 味中草藥制成的中成藥，其中柴胡疏肝解郁，黨參健脾養(yǎng)血，當(dāng)歸補血活血，白芍養(yǎng)血平肝，蒲公英清熱解毒、抗菌護肝，茯苓健脾益胃、利水滲濕，枳殼疏肝理氣、開胃健脾，夏枯草清熱解毒、清肝殺菌，白術(shù)補氣健脾、燥濕利水，虎杖清熱解毒、散瘀止痛，丹參活血祛瘀，鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié)，桃仁活血祛瘀，諸藥合用，共奏疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護肝、軟堅散結(jié)之功。

本次研究對早期乙型肝炎肝硬化患者采用肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），說明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋有助于提升治療效果。 血清ALT、AST 水平升高均與肝細胞損傷數(shù)量和程度相關(guān)，TBIL 水平升高則說明肝細胞對游離膽紅素結(jié)合或攝取發(fā)生障礙。本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALT、AST、TBIL 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），說明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋能夠促進患者肝功能恢復(fù)。早期慢性乙型肝炎肝硬化患者免疫功能下降，使機體自身消除病毒的能力下降，通過藥物治療，可以改善其免疫功能，使其自身消除病毒的能力增強，炎性反應(yīng)被抑制，從而提升治療效果。本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組（P＜0.05），說明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋有助于改善患者的免疫功能，這可能與肝爽顆粒能夠通過改善腸道菌群平衡使患者免疫功能增強有關(guān)。李月麗等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，肝爽顆粒有助于慢性乙型肝炎患者肝功能恢復(fù)、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰和免疫功能增強。 魏鑫[9]的研究發(fā)現(xiàn)肝爽顆?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)腸道菌群平衡及抑制炎癥反應(yīng)，使患者免疫功能得以增強，自身消除病毒的能力得以提升，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用。 LN、PCⅢ、CⅣ、HA 是肝纖維化的敏感指標(biāo)，其血清水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)。 本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），說明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋能夠減輕膠原纖維堆積，促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)。本次研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明肝爽顆粒與恩替卡韋聯(lián)合治療早期乙型肝炎肝硬化的安全性高。

綜上所述，臨床采用肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化的療效顯著，能有效改善患者的肝功能、免疫功能和肝纖維化指標(biāo)，且安全可靠。