慢性鼻-鼻竇炎對(duì)鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤分期及預(yù)后的影響

雷婷婷,常 宇,張 蕾,張明智

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省淋巴瘤診療中心 鄭州450052

鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL-NT)是一種原發(fā)于鼻腔或其他結(jié)外器官的非霍奇金淋巴瘤。該病發(fā)病率較低，在我國(guó)占全部非霍奇金淋巴瘤的12%～17%，多見(jiàn)于男性[1-2]。ENKTL-NT的特征是進(jìn)行性侵犯鼻腔、鼻旁竇及腭局部，浸潤(rùn)周圍骨及軟組織；主要表現(xiàn)為面部中軸線上的肉芽腫性壞死;與Epstein-Barr病毒(EBV)感染密切相關(guān)[3-4]。ENKTL-NT惡性程度高，預(yù)后差，早期癥狀常不典型，主要有鼻塞、膿涕、鼻出血、鼻息肉等[5-7]，與慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)臨床表現(xiàn)相似，患者常于發(fā)病前存在CRS病史。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)對(duì)二者相關(guān)性的系統(tǒng)性報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)134例ENKTL-NT的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探究CRS對(duì)ENKTL-NT分期及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(河南省淋巴瘤診療中心)2011年3月至2021年2月收治的134例ENKTL-NT患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)確診為ENKTL-NT。②初始發(fā)病部位為上呼吸道、消化道。③具備完整的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查資料、治療資料。④無(wú)其他惡性腫瘤并存。

134例中110例(82.1%)發(fā)病前存在CRS病史。依據(jù)歐洲鼻竇炎-鼻息肉診療指南(EPOS 2020)和中國(guó)慢性鼻竇炎診療指南(2018)，CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺(jué)減退或喪失等癥狀12周以上，以鼻內(nèi)鏡、鼻竇CT及MRI檢查結(jié)果作為參考[8-10]。

1.2 治療根據(jù)患者CA分期、NCCN臨床實(shí)踐指南以及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)淋巴瘤診療指南確定一線治療方式。6例一線治療方式為單純放療，70例為單純化療，58例為放療+化療。放療照射范圍包括原發(fā)病灶及部分淋巴結(jié)引流區(qū)域，放療劑量46～56 Gy，中位劑量50 Gy。主要化療方案：DDGP方案(地塞米松、順鉑、吉西他濱、培門冬酶)，改良SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、培門冬酶、依托泊苷)，P-GEMOX方案(吉西他濱、培門冬酶、奧沙利鉑)等。Ⅰ、Ⅱ期患者采用誘導(dǎo)化療序貫放療、夾心放化療或放療后序貫輔助化療等放化療相結(jié)合的方式，部分患者可僅行單純放療;Ⅲ、Ⅳ期患者采用單純化療的方式。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)每例患者至少完成2個(gè)周期的治療，每2個(gè)周期根據(jù)情況行CT、MRI或PET-CT檢查，必要時(shí)行骨髓穿刺，以評(píng)估近期療效。根據(jù)2014年Lugano修訂版的淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)[11]。

1.4 隨訪對(duì)134例ENKTL-NT患者通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查、電話隨訪、查閱住院或門診病例資料等方式進(jìn)行隨訪。末次隨訪時(shí)間為2021年6月1日。無(wú)疾病進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)時(shí)間定義為從首次接受治療直至疾病進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間。總生存(overall survival,OS)時(shí)間定義為從首次接受治療直至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同CRS病程的ENKTL-NT患者臨床資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，CRS病程與CA分期的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)進(jìn)行分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析CRS病程對(duì)ENKTL-NT預(yù)后的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況134例ENKTL-NT患者中，男90例，女44例，男女比例為2.1∶1;年齡≤60歲117例，>60歲17例。中國(guó)南方腫瘤臨床研究協(xié)會(huì)(CSWOG)和亞洲淋巴瘤協(xié)作組(ALSG)分期系統(tǒng)(CA分期)Ⅰ+Ⅱ期85例(63.4%)，Ⅲ+Ⅳ期49例(36.6%)；26例(19.4%)合并B癥狀(體溫>38 ℃、盜汗、體重下降10%以上)；國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognosis index,IPI)評(píng)分0～2分110例(82.1%)，3～5分24例(17.9%)；包括EBV-DNA的NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(prognostic index for natural killer/T-cell lymphoma-EBV,PINK-E)評(píng)分0～1分104例(77.6%)，2～3分30例(22.4%)；初診時(shí)血漿EBV-DNA載量升高33例(24.6%)，血清LDH水平升高49例(36.6%)；存在骨髓侵犯7例(5.2%)。發(fā)病前存在CRS病史的110例中，CRS病程≤10 a 88例，>10 a 22例。

2.2 不同CRS病程患者臨床特征的比較見(jiàn)表1。無(wú)CRS病史組、CRS病程≤10 a組、CRS病程>10 a組性別、年齡、合并B癥狀情況、IPI評(píng)分、PINK-E評(píng)分、血漿EBV-DNA載量、血清LDH水平、骨髓侵犯情況等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組CA分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CRS病程與ENKTL-NT患者的CA分期存在正相關(guān)性(rS=0.175，P=0.043)。

表1 不同CRS病程的ENKTL-NT患者臨床特征的比較 例(%)

2.3 近期療效比較患者均完成了2個(gè)周期的一線治療，3組近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 不同CRS病程的ENKTL-NT患者近期療效的比較 例

2.4 CRS病史對(duì)ENKTL-NT預(yù)后的影響134例隨訪1～118個(gè)月，中位隨訪時(shí)間22個(gè)月，8例(6.0%)失訪，58例(43.3%)疾病進(jìn)展，20例(14.9%)死亡。3組的PFS和OS生存曲線見(jiàn)圖1。3組PFS生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.059，P=0.018)。

圖1 3組PFS(上)和OS(下)生存曲線

以CRS病程(無(wú)CRS病史、CRS病程≤10 a、CRS病程>10 a，啞變量化處理)、CA分期(Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期)、IPI評(píng)分(0～2分和3～5分)、PINK-E評(píng)分(0～1分和2～3分)、骨髓侵犯情況(是和否)為自變量，以PFS為終點(diǎn)事件，進(jìn)行Cox回歸分析。共線性分析結(jié)果顯示5個(gè)自變量間不存在多重共線性(容忍度均大于0.1)?；貧w結(jié)果顯示：CRS病程是ENKTL-NT PFS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 ENKTL-NT患者PFS影響因素Cox回歸篩選結(jié)果

3 討論

慢性炎癥對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展有十分重要的影響。研究[12]表明，15%～20%的腫瘤與慢性炎癥有關(guān)。近20年間，大量實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明：慢性炎癥作用于腫瘤發(fā)生發(fā)展的所有階段，與多種惡性淋巴瘤密切相關(guān)[12-13]。CRS是由多種病因引起的鼻腔黏膜慢性炎癥，可致白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ,INF-γ)等細(xì)胞因子大量分泌。這些細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、抑制機(jī)體有效免疫反應(yīng)，影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[13-14]。研究[8]顯示，CRS在中國(guó)人群中的總體患病率約為8%。而ENKTL-NT發(fā)病率較低，東南亞地區(qū)的發(fā)病率僅約為0.25/10萬(wàn)，其早期癥狀不典型，未能引起足夠重視[15]。對(duì)于存在CRS且病程較長(zhǎng)的患者來(lái)說(shuō)，相似的鼻腔癥狀更難得到重視，延遲就醫(yī)時(shí)有發(fā)生，這可能是CRS病程較長(zhǎng)的ENKTL-NT患者臨床分期較晚的原因之一。多項(xiàng)研究[16-19]顯示，P53高表達(dá)與ENKTL-NT分期密切相關(guān)，miRNA-155表達(dá)也在ENKTL-NT進(jìn)展期患者中明顯升高。CRS狀態(tài)下機(jī)體存在IL-4、IL-6、TNF-α、INF-γ等細(xì)胞因子的大量分泌。這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的P53及miRNA-155的表達(dá)，NF-κB、JAK-STAT等信號(hào)通路的激活，可影響腫瘤的進(jìn)展[13,20]。

本研究結(jié)果顯示，CRS病程與ENKTL-NT患者的CA分期具有正相關(guān)性，CRS病程>10 a是ENKTL-NT患者PFS的危險(xiǎn)因素；但本研究樣本量相對(duì)較少，因此有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，以期闡明CRS對(duì)ENKTL-NT預(yù)后的影響。

綜上所述，CRS病程與ENKTL-NT的臨床分期具有正相關(guān)性，CRS病程可能影響ENKTL-NT的PFS。這提示我們?cè)谂R床上要盡早發(fā)現(xiàn)并治療CRS，控制鼻腔慢性炎癥，以降低ENKTL-NT的發(fā)生或進(jìn)展的可能。