慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病1例

張趙光 楊建軍 董 琳

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250017； 2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012； 3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014

1 病例資料

患者7 年前因發(fā)熱來我院就診。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)86.62 × 109L?1，紅細(xì)胞計數(shù)3.08 × 1012L?1，血小板計數(shù) 1 169 × 109L?1，余結(jié)果未見明顯異常。初步診斷為“骨髓增生性疾病”。經(jīng)患者同意，行骨髓穿刺活檢。結(jié)果與慢性髓系白血病骨髓增生一致。后對BCR-ABL1融合基因進(jìn)行定量檢測。結(jié)果顯示，BCR-ABL 基因拷貝數(shù)為603拷貝，ABL1 基因拷貝數(shù)為1 460 拷貝，BCR-ABL/ABL 比值為41.301 4%。結(jié)合相關(guān)輔助檢查，最終診斷為慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）。給予甲磺酸伊馬替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20133198）0.4 g 口服，每日1 次，輔以水化、堿化、抗感染等對癥支持治療，患者治療期間無明顯不適，好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼膠囊。7年間，患者定期來院復(fù)查，根據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果調(diào)整用藥?，F(xiàn)患者再次復(fù)診。入院查體觸及頸部、鎖骨上窩及腹股溝淋巴結(jié)腫大。行頸部+鎖骨上+腹股溝淋巴結(jié)超聲，雙側(cè)頸部、左側(cè)鎖骨上區(qū)和雙側(cè)腹股溝區(qū)有多個異常淋巴結(jié)（圖1A、B）；腋窩淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)腋窩均有多個異常淋巴結(jié)（圖1C、D）。為進(jìn)一步明確腫大淋巴結(jié)性質(zhì)，行淋巴結(jié)活檢。病理：（左頸部淋巴結(jié)）與慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL)一致。免疫組化：CD20（+）、CD23（+）、Bcl-2（+）（圖2）。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：標(biāo)本中B 淋巴細(xì)胞異常，CD5（+）CD10（-）B細(xì)胞淋巴瘤表型；CD5（+）CD10（-）小B細(xì)胞淋巴瘤在CLL/小B 淋巴細(xì)胞腫瘤中常見（圖3）。骨髓活檢：骨小梁間小B淋巴細(xì)胞增生，CD20（+）和CD23（+）。結(jié)合免疫組化標(biāo)記物，與CLL 一致（圖4）。 熒 光 原 位 雜 交 技 術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測：TP53 基因無突變。結(jié)合組織病理學(xué)活檢，診斷為慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病。給予口服奧布替尼（無錫合全藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20200016），每日1次，每次3片，輔以抗感染等對癥支持治療。目前仍在治療中。

圖1 1例慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者頸部、鎖骨上、腹股溝、腋窩淋巴結(jié)超聲

圖2 1例慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者頸部淋巴結(jié)活檢及免疫組化結(jié)果

圖3 1例慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髓流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果

圖4 1例慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髓活檢結(jié)果

2 討 論

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，CML 與CLL 發(fā)生在同一個患者的病例并不多見，其中包括3 種情況，分別為CLL 先于 CML 發(fā)生、兩者同時發(fā)生、CML 先于 CLL發(fā)生，第一種最為常見。在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道中，CLL 患者發(fā)生第2 次腫瘤的風(fēng)險是正常人群的2倍以上［1］。

CLL 先于 CML 發(fā)生的機(jī)制可能有：（1）FCR 方案，即嘌呤類似物氟達(dá)拉濱（F）、烷基化劑環(huán)磷酰胺（C）和人源化抗CD20 單克隆抗體利妥昔單抗（R），已成為治療CLL患者的高效一線療法，但會引起骨髓抑制、感染和消化道反應(yīng)［2］，且治療相關(guān)的髓樣腫瘤的發(fā)病率明顯較高。Zhou 等［3］、Benjamini 等［4］回顧性分析了接受FCR 治療的CLL 患者。FCR 方案治療CLL/SLL后，急性髓系白血病相對較常見，但未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的 CML。Gong 等［5］報道的病例中使用FCR 方案出現(xiàn)CML，可能是因為導(dǎo)致BCRABL1基因重排。（2）CML是由BCR-ABL1基因重排，最常見的是 p210。Payandeh 等［6］發(fā)現(xiàn)，在診斷為CLL后繼發(fā)CML患者的骨髓液及外周血干細(xì)胞中，通過巢式逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測到編碼p190 或p210 蛋白的 BCR-ABL 嵌合信使［7］。有研究認(rèn)為，p190和p210的共同表達(dá)可能是成人CML進(jìn)展的一條途徑［8］。（3）有研究假設(shè)CML 和 CLL 來源于兩種不同細(xì)胞克隆。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對同時患有CLL和CML的患者進(jìn)行基因方面研究，該研究結(jié)果也證實了上述假設(shè)。所以CLL 和CML 克隆可獨立地發(fā)生在患者身上［9］。CLL繼發(fā)于CML到目前為止發(fā)生的病例并不多（表1）。對于其機(jī)制的研究也不明確，綜合來說，需要考慮以下幾個因素：（1）相同的克隆起源；（2）長期暴露于酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）；（3）骨髓微環(huán)境失效；（4）Li-Fraumeni綜合征（LFS）。

表1 診斷為慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）后發(fā)生慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的病例報告

慢性髓系白血病起源于骨髓造血干細(xì)胞，而CLL 起源于離開骨髓的幼稚B 細(xì)胞。本病例中，在CLL診斷時，沒有活性CML克隆的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)記物，很難證明該兩種腫瘤具有共同的造血干細(xì)胞來源。

因患者診斷為CML 后，使用TKI-甲磺酸伊馬替尼治療，需明確是否為藥物相關(guān)的副作用。伊馬替尼通常是一種耐受性良好的藥物，最常見的不良事件（> 10%）是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、頭痛、消化不良、水腫等?？诜KI 后出現(xiàn)的主要腫瘤為淋巴瘤（大b細(xì)胞淋巴瘤）［18-19］。在這些病例中，TKI 治療與繼發(fā)癌發(fā)生之間的間隔為6 ～ 36月（平均30月）。研究發(fā)現(xiàn)，對在接受TKI治療后出現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤的患者進(jìn)行潛在癌變終生風(fēng)險分析，在這些癌癥幸存者中，目前尚未有明確證據(jù)表明長期口服TKIs會增加第二種癌癥的風(fēng)險［19］。

此外，骨髓功能障礙可能為白血病發(fā)生創(chuàng)造微環(huán)境。BCR-ABL細(xì)胞產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素-3（interleukin-3，IL-3）最為重要。CML中IL-3活性的增加是淋巴細(xì)胞活性的驅(qū)動因素，因為IL-3可以增加CD34陽性、CD38陰性祖細(xì)胞中未成熟B細(xì)胞的產(chǎn)生，有助于CLL克隆的繁殖。這一機(jī)制可能是CML 的患者繼發(fā)CLL 的原因。但這一假設(shè)需要更多的實驗支持［9，16-17］。

李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一種遺傳性癌癥易感綜合征。在LFS家族中發(fā)現(xiàn)最常見的腫瘤類型包括骨肉瘤、急性白血病等，也可患有黑色素瘤、腎母細(xì)胞瘤、消化系統(tǒng)相關(guān)腫瘤。LFS疾病最常見的原因是TP53突變。約70%的LFS家族存在TP53 基因突變。LFS 疾病的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）病人在年齡低于45 歲時被診斷為惡性肉瘤；（2）家族中存在年齡低于45 歲時患癌的一級親屬（不限癌種）；（3）家族中存在另一個一級親屬或二級親屬年齡低于45 歲患癌（不限癌種）或者患惡性肉瘤（不區(qū)分年齡）。在大多數(shù)情況下，患者的父母和其他家庭成員都患有癌癥，為該病的一個特征。該患者FISH中沒有TP53突變，45歲前未確診腫瘤，其親屬也未發(fā)現(xiàn)腫瘤病史，可以排除LFS［15］。

綜上所述，CML后出現(xiàn)CLL的患者迄今為止并不多見，且發(fā)病機(jī)制也不明確，需要進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制。本團(tuán)隊將繼續(xù)對該患者進(jìn)行隨訪，以進(jìn)一步明確可能出現(xiàn)的風(fēng)險，便于進(jìn)一步治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突