家族性非綜合征型先天缺牙2例

陳雪 黎遠(yuǎn)皋

北京大學(xué)第三醫(yī)院口腔科，北京100191

先天缺牙是指口腔檢查牙齒部分或全部缺失（不計(jì)第三磨牙），既往無牙齒脫落或拔牙史，X線檢查頜骨內(nèi)也未見該缺失牙的牙胚。根據(jù)是否伴發(fā)全身系統(tǒng)性疾病，先天缺牙常被劃分為：1）非綜合征型先天缺牙——僅有牙齒的先天缺失；2）綜合征型先天缺牙——伴發(fā)其他器官系統(tǒng)的發(fā)育異常，如：少汗性外胚層發(fā)育不良、Rieger 綜合征、唐氏綜合征等。Schalk-van der Weide 等[1]將6顆以上恒牙的缺失歸類為多數(shù)恒牙缺失（oligo‐dontia），此類缺失常與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)，但在健康的人群中也可見非綜合征型牙齒缺失的病例。本文報(bào)道的2例先天多數(shù)恒牙缺失患者為同一家庭的成員，其缺牙表現(xiàn)與任何綜合征均不相關(guān)，為臨床上較為罕見的家族性非綜合征型先天缺牙病例。

1 病例報(bào)告

病例1，先證者，男，17 歲，2018 年7 月因多數(shù)乳牙未替換于北京大學(xué)第三醫(yī)院口腔科就診?；颊呒韧鶡o遺傳病、傳染病、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等病史，無拔牙史。身體發(fā)育尚可，面容和智力表現(xiàn)正常，四肢、心、肺、脊柱未見發(fā)育異常，皮膚、毛發(fā)、指甲、皮脂腺、汗腺無異常。其父母非近親結(jié)婚，母親孕期未接受X 線照射，未服用過藥物，患者無外胚層異?；虬┌Y病史。

患者口內(nèi)檢查可見混合牙列，恒牙僅可見17、16、11、21、24、26、27、36、46 牙萌出，54、53、52、62、63、71、72、73、74、75、81、82、83、84、85 牙滯留。萌出的恒上切牙外形呈鏟形，切端可見發(fā)育溝。滯留乳前牙均可見不同程度磨耗，松動(dòng)Ⅱ～Ⅲ度。上下頜咬合為深覆，上下頜牙齒排列稀疏（圖1A～C）。錐形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）示：除第三磨牙外，15、14、13、12、22、23、25、31、32、33、34、35、37、41、42、43、44、45、47 恒牙胚缺失，27 牙根尖孔開敞，牙根未發(fā)育完全，54、52、62、71、72、73、74、81、82、83 滯留乳牙牙根吸收，頜骨發(fā)育良好，骨密度正常（圖1D）。

圖1 先證者口內(nèi)像及CBCTFig 1 Intra-oral imaging and CBCT examination of the proband

病例2，先證者姐姐，28 歲，全身情況良好?？趦?nèi)檢查見：11、12、14、16、17、21、22、24、26、27、31、33、34、36、37、41、43、44、46、47 牙萌出，53、55、63 牙滯留（圖2A～C）。CBCT 示：除第三磨牙外，13、15、23、25、32、35、42、45 恒牙胚缺失，35、45 缺牙區(qū)牙槽嵴頂高度降低，牙槽骨萎縮（圖2D）。先證者的父母等其他親屬均無先天缺牙表現(xiàn)。

圖2 先證者姐姐口內(nèi)像及CBCTFig 2 Intra-oral imaging and CBCT examination of the proband’s sister

對(duì)以上2個(gè)病例進(jìn)行評(píng)估，患者為同一父母的后代，先天牙的臨床表現(xiàn)與任何綜合征均不相關(guān)，最終診斷為家族性非綜合征型先天缺牙。擬對(duì)患者行正畸聯(lián)合修復(fù)治療，以達(dá)到完整牙列的咬合狀態(tài)。

2 討論

先天缺牙的發(fā)病原因與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)[2]，但具體的病因機(jī)制并不明確。目前最受支持的病因?qū)W理論認(rèn)為，先天缺牙遵循多基因遺傳模式，顯性上位基因或環(huán)境因素（如感染、創(chuàng)傷、藥物、放射線照射、環(huán)境污染和牙胚發(fā)育期間營養(yǎng)不良等）對(duì)相關(guān)基因表型的表達(dá)可產(chǎn)生一定影響[3]，從而干擾牙胚形成的啟動(dòng)和增殖過程。但相較于環(huán)境因素，遺傳因素在先天缺牙中發(fā)揮著更為關(guān)鍵的作用[4]。

非綜合征型先天缺牙可遵循常染色體顯性遺傳[5]、常染色體隱性遺傳[6]或X染色體連鎖[7]遺傳模式，在外顯率和表達(dá)率方面均有顯著差異。如果是常染色體顯性遺傳，兄弟姐妹中約有50%的人患牙缺失，如果是常染色體隱性遺傳，兄弟姐妹中約有25%的人患牙缺失。先天缺牙不同的表現(xiàn)型可能是由不同的基因引起的[8]，目前，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因的突變與先天缺牙相關(guān)：肌節(jié)同源盒基因（muscle segment homeobox gene，MSX）、成對(duì)盒基因9（paired box gene-9，PAX9）、軸抑制蛋白基因2（axis inhibitor-2，AXIN2）、Wnt 家族成 員（Wnt10A和WNT10B）、外胚葉發(fā)育不全基因（ec‐todysplasin，EDA）、角蛋白17 基因（keratin 17，KRT17）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（recombi‐nant low density lipoprotein receptor related protein 6，LRP6）、干擾素調(diào)節(jié)因子6（interferon regula‐tory factor 6，IRF6）、轉(zhuǎn)化生長因子α（transform‐ing growth factor α，TGFα）、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR-1）等。MSX1 是最早發(fā)現(xiàn)的與先天缺牙有關(guān)的基因，多遵循常染色體顯性遺傳方式[8-9]。先前的研究已經(jīng)在MSX1 中發(fā)現(xiàn)了10 多個(gè)與先天缺牙相關(guān)的突變[10]，所有這些突變都是雜合的，缺失的牙齒可能是由于MSX1 蛋白單倍體功能不全造成[11]。受影響的個(gè)體缺失了大量的牙齒（多數(shù)超過10顆），各個(gè)牙位的缺失都可見累及[12]。目前已發(fā)現(xiàn)超過50種的PAX9基因變異可引發(fā)先天缺牙[13]，在大多數(shù)病例中，PAX9 的變異遺傳方式是常染色體不完全顯性遺傳，PAX9 變異的形式可以從單個(gè)的核苷酸替換從而導(dǎo)致氨基酸變化、過早終止和蛋白功能喪失，到單倍劑量不足的發(fā)生[14]。PAX9 變異程度越重，先天缺牙就越嚴(yán)重。分離出PAX 基因變異的個(gè)體均缺失下頜第二磨牙，且上頜中切牙易表現(xiàn)為過小牙[15]。β-連環(huán)蛋白結(jié)合蛋白AXIN2的無義突變可導(dǎo)致家族性先天缺牙[16]。Liu 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，8 種AXIN2 突變與綜合征型或非綜合征型先天缺牙有關(guān)，其中，6種突變可引發(fā)非綜合征型先天缺牙，在這6 種突變中，5 種是錯(cuò)義突變，1 種是移碼突變。雖然AXIN2 突變患者缺失牙齒的位置并不相同[18-19]，但在所有病例中，AXIN2突變的患者至少缺失7 顆牙齒，表明AXIN2 的任何變化都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的牙齒發(fā)育不全。

先天缺牙的患病率在不同國家、地區(qū)和種族之間有差異[20-25]，如伊朗為7.66%～9.1%[22-23]，德國為8.1%～11.3%[24-25]。另外，患病率的差異可能與研究方法不同也有關(guān)[26-28]。有的研究是從隨機(jī)選擇的健康人群中采集資料[29]，有的研究是從口腔科就診的患者中采集資料，而這些患者中以正畸病例占比較多，這些可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏倚[30]。

關(guān)于先天缺牙的牙位，一般來說，在前牙、前磨牙和磨牙3種牙位類型中，每種類型最遠(yuǎn)端牙齒的先天缺失最為常見[27-28]。Sheikhi 等[31]研究表明，最常見的缺失牙是下頜第二前磨牙，其次是上頜第二前磨牙、上頜側(cè)切牙和上頜第一前磨牙。Polder等[26]研究表明，最常見的先天缺失牙是下頜第二前磨牙，其次是上頜第一前磨牙和上頜第二前磨牙。Endo 等[32]和Rahardjo[33]的研究結(jié)果相似，缺失牙最常見的是下頜第二前磨牙，其次是上頜側(cè)切牙和下頜側(cè)切牙。上頜第一前磨牙、尖牙和第一磨牙較少見先天缺失[32]。本病例中，姐弟口內(nèi)均可見上、下頜第二前磨牙和下頜側(cè)切牙的先天缺失，符合以往研究中常見缺失牙位的規(guī)律，除此之外，姐弟口內(nèi)還可見尖牙的先天缺失，這在以往研究中較為罕見。

關(guān)于先天缺牙的數(shù)目，回顧既往研究，先天缺牙的群體中75%～90%的患者缺失數(shù)目不超過2顆[9,26-28,30]，約10%的患者有3顆或3顆以上的缺牙，不同研究間的統(tǒng)計(jì)結(jié)果略有差異[9,21,26-27,30]。Rakh‐shan 等[34]的Meta 分析研究表明，從人群中隨機(jī)抽取的先天缺牙患者平均每人缺牙1.5 顆，而從口腔患者或正畸患者中來源的先天缺牙患者平均每人缺牙2 顆。Heuberer 等[35]的單中心研究結(jié)果表明，先天缺牙的數(shù)目可能與性別特異性相關(guān)，男性患者先天缺牙數(shù)目更多，先天缺牙的類型可能更為嚴(yán)重。

除了牙齒的缺失，先天缺牙患者口內(nèi)還可伴發(fā)其他異常表現(xiàn)，如牙齒發(fā)育遲緩、牙齒尺寸減小、上頜尖牙異位萌出、牙根短、釉質(zhì)發(fā)育不良、牙本質(zhì)發(fā)育不全、牛牙癥和“釘狀”（peg-shaped）上頜側(cè)切牙等[9,28,36]。但Wisth 等[37]提出先天缺牙與牙齒大小、牙弓寬度的變化無關(guān)，僅與牛牙癥或“釘狀”切牙等牙齒的形態(tài)變化相關(guān)。有研究[38]推測先天缺牙與牛牙癥一樣，是以細(xì)胞有絲分裂活性降低為特征的綜合征的一部分，分裂活性的降低可能會(huì)影響牙胚發(fā)育。本病例中，弟弟上切牙牙冠呈錐形，左上頜第二磨牙發(fā)育遲緩，除此之外，姐弟口內(nèi)余留牙均未發(fā)現(xiàn)牛牙癥、釉質(zhì)牙本質(zhì)發(fā)育不良等異常表現(xiàn)。

對(duì)于口腔頜面外科、口腔種植學(xué)、兒童口腔學(xué)、正畸學(xué)和修復(fù)學(xué)的專家來說，先天多數(shù)缺牙的治療是一個(gè)跨學(xué)科的挑戰(zhàn)[39]。早期診斷和治療具有重要意義。早期過渡性修復(fù)治療應(yīng)在患者7～9歲時(shí)開始，以維持正常的外貌、發(fā)音和咀嚼習(xí)慣，盡量減少先天缺牙給患者社會(huì)交往帶來的不良心理影響[39]。通過多學(xué)科合作，最終在臨床上達(dá)到牙弓中線一致和排列良好的目標(biāo)，從而獲得患者可接受的美觀效果，以及穩(wěn)定的咬合與牙周狀況[40]。

缺牙間隙既可以直接修復(fù)，也可以通過正畸手段關(guān)閉。當(dāng)患者缺牙數(shù)目大于4顆時(shí)，通常需要正畸關(guān)閉部分間隙后再修復(fù)剩余的缺牙間隙。一般來說，缺牙數(shù)目增多，需要關(guān)閉的間隙會(huì)相應(yīng)減少。而當(dāng)患者伴發(fā)反、深覆、深覆蓋，甚至出現(xiàn)無法掩飾的骨性錯(cuò)等問題時(shí)[41]，正畸治療就不僅是關(guān)閉間隙，還需要糾正相應(yīng)的錯(cuò)畸形，必要時(shí)可以考慮結(jié)合正頜手術(shù)進(jìn)行治療。

在修復(fù)治療中，相較于種植，自體牙移植是更優(yōu)的選擇。對(duì)于先天缺牙患者，可通過拔除第三磨牙行自體移植的方法修復(fù)無牙間隙，從而達(dá)到增加咬合牙齒數(shù)量的目的[9]。自體移植的牙齒可通過牙周膜的生理刺激，維持牙槽骨體積的穩(wěn)定[8]。而骨融合式種植體會(huì)限制牙槽骨的生長發(fā)育，因此為了防止種植體的下沉，種植應(yīng)在面部生長發(fā)育完成后再進(jìn)行[8]。不同個(gè)體的面部生長發(fā)育完成年齡差異較大，男性常見于18～19歲，女性常見于17～18歲。當(dāng)下切牙缺失時(shí)，需要根據(jù)上下頜前牙的關(guān)系進(jìn)行美觀和功能的修復(fù)[30]。當(dāng)前磨牙缺失時(shí)，乳磨牙可能滯留原位，由于存在咬合過低或漸進(jìn)性牙根吸收的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者[42]建議拔除乳磨牙后通過正畸關(guān)閉間隙；也有學(xué)者[43]建議盡可能延長乳磨牙在牙弓的存留時(shí)間，待乳磨牙缺失后再用自體移植牙或種植牙替代。

具體到某個(gè)病例治療方案的選擇，除了考慮缺失牙數(shù)目、余留牙的位置情況外，還需考慮其他多種因素，如牙周狀況、牙槽骨量、患者的治療愿望以及社會(huì)和醫(yī)學(xué)因素等，以確保為患者提供完善的個(gè)性化治療計(jì)劃[40]。本病例中男性患者有3 處連續(xù)超過3 顆恒牙缺失，由于缺失牙程度較重，患者存在牙槽骨吸收以及錯(cuò)畸形等問題，這些需要先通過正畸重新排列牙齒。在正畸過程中，弓絲可粘接于滯留乳牙上，考慮到拔牙過程可加重牙槽骨吸收，拔牙應(yīng)推遲至后期修復(fù)時(shí)。由于缺失牙數(shù)目較多，修復(fù)時(shí)可考慮游離端缺失的可摘局部義齒或種植體支持的可摘局部義齒。本病例中女性患者的牙位缺失均為不連續(xù)的單個(gè)牙缺失，缺牙寬度6～14 mm，該類缺牙可選擇的修復(fù)方法較多?？墒紫纫哉姆椒谢蜿P(guān)閉間隙，而后根據(jù)力、間隙分布等情況選擇適宜的固定義齒、可摘局部義齒或種植義齒修復(fù)方式，以達(dá)到完整牙列的咬合狀態(tài)。

綜上，非綜合征型先天缺牙較為罕見，臨床表現(xiàn)多樣，致病的具體病因和相關(guān)機(jī)制不明。先天缺牙的早期診斷和治療具有重要意義。先天缺牙的治療和管理是一個(gè)長期而復(fù)雜的過程，需要多學(xué)科專家間的共同協(xié)作。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。