二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范治療AECOPD療效系統(tǒng)評價與Meta分析

楊江 王明航，2 林曉紅 趙歡歡 屠新敏

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 1呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450046；2第一附屬醫(yī)院呼吸科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常與顯著暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和(或)肺泡異常有關(guān)〔1〕。我國20歲以上人群中COPD的總體發(fā)病率為8.6%，且發(fā)病率隨年齡的增長而上升,40歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)13.7%〔2〕，全國有近1億患者。疾病死亡率為68/10萬，居我國居民死亡原因的第3位〔3〕。COPD急性加重(AECOPD)是指COPD患者呼吸癥狀急性惡化,主要表現(xiàn)為肺功能與生活質(zhì)量急劇下降，并常伴有多種并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因〔4〕。目前，慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)儀(GOLD)報告推薦用于治療AECOPD的主要措施包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥及機(jī)械通氣療法等。激素類藥物可以縮短住院時間，改善肺功能,降低早期反復(fù)和治療失敗的風(fēng)險,但是也存在著諸多的副作用，且對于不同表型的患者，療效也有所差異〔5〕。AECOPD多屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”范疇，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD痰濕、痰濁等證型，可以有效緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高臨床療效。本研究評價二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD的隨機(jī)對照研究臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型隨機(jī)對照研究(RCT)。②研究對象為明確診斷的AECOPD患者，性別、年齡、種族、地域不限。③干預(yù)措施:對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括持續(xù)吸氧、抗感染、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、祛痰止咳平喘等。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用二陳湯合三子養(yǎng)親湯(其藥物組成必須包含半夏、陳皮、茯苓、白芥子、紫蘇子、萊菔子、甘草，且加味藥物不超過五味)，劑型、療程不限。④結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、呼吸困難(mMRC)評分、圣喬治療呼吸問卷(SGRQ)評分；次要結(jié)局指標(biāo)為肺功能〔第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)〕及不良反應(yīng)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅取信息最全面的1篇；②基本信息不全且無法獲取全文文獻(xiàn)。

1.3檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library 7個數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為：慢性阻塞性肺疾病、慢性氣道阻塞性疾病、慢性氣道阻塞性肺病、慢性氣道阻塞、阻塞性肺疾病、阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、肺脹、喘證；二陳湯、三子養(yǎng)親湯。英文檢索詞為:chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic obstructive respiratory disease、chronic bronchitis、chronic emphysema、chronic airflow obstruction；Erchen Decoction；SanziYangqin Decoction。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略，檢索時間為建庫至2020年6月27日。此外，追溯納入研究引用的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻(xiàn)亦在檢索范圍內(nèi)。

1.4文獻(xiàn)篩選 由2位研究員嚴(yán)格依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn),交叉核對,意見不一致時通過組內(nèi)討論或與第3位研究員討論解決。制定研究數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：納入研究的基線資料、干預(yù)、對照措施、結(jié)局指標(biāo)及研究方法學(xué)等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 運(yùn)用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對實(shí)施者和研究對象施盲、研究結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚7個方面進(jìn)行評價。最終對文獻(xiàn)做出“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”的判定。評價過程2位研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，互相復(fù)核評價結(jié)果。如遇分歧，與第三方協(xié)商解決。

1.6證據(jù)質(zhì)量分級 運(yùn)用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法，對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級，從偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面，將證據(jù)質(zhì)量分成高、中、低、極低4級。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量和連續(xù)性變量分別用相對危險度(RR)、均數(shù)差(MD)表示，并給出95%CI。考慮納入研究患者來源不同，臨床異質(zhì)性可能較大，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。若納入的數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析，則只作描述性分析。對臨床總效率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)175篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)87篇，閱讀文題、摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)30篇，進(jìn)一步根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后排除31篇，最終納入27篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2納入研究基本特征 共納入27項〔6～32〕研究，2 444例患者，其中試驗(yàn)組1 231例，對照組1 213例，單個研究樣本量在42～200例，總體偏小。二陳湯合三子養(yǎng)親湯的使用方法為：水煎服，1劑/d，早晚分服，療程多為14 d。所有研究兩組在性別、年齡、治療前病情等基線資料方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 納入的27項研究均提及“隨機(jī)”字樣，其中1項〔8〕為電腦隨機(jī)，1項〔15〕為抽簽，8項〔7,9,13,25,27,28,30,31〕為隨機(jī)數(shù)字表法，余均未描述具體隨機(jī)方法。27項研究均未提及具體分配隱藏方式、對研究者和受試者施盲及研究結(jié)果的盲法評價。27項研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，且不存在選擇性報告研究結(jié)果。27項研究均未報告樣本量估算依據(jù)，但組間基線可比，受試對象納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)合理，資金支持未見明顯的利益沖突，綜合考慮，8項〔8,9,11,13,14,28,30,31〕為低風(fēng)險，3項〔15,19,29〕為高風(fēng)險，其余為不清楚，見圖1。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率 共納入27項研究，2 444例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%，P=0.29，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率顯著優(yōu)于對照組〔RR=1.18，95%CI(1.14～1.22)，P<0.000 01〕。

2.4.2mMRC評分 共納入4項研究〔6,28,30,31〕，512例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=91%，P<0.000 01，結(jié)果顯示，兩組mMRC評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-1.11，95%CI(-1.44～-0.78)，P<0.000 1〕。

2.4.3SGRQ評分 共納入3項研究〔6,20,30〕，327例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=98%，P<0.000 01，結(jié)果顯示，兩組SGRQ評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-16.11，95%CI(-26.19～-6.03)，P=0.002〕。

2.4.4肺功能

2.4.4.1FEV1共納入8項研究〔7,10,11,20,22,30～32〕，884例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=95%，P<0.000 01，試驗(yàn)組FEV1顯著高于對照組〔MD=0.47，95%CI(0.21～0.73)，P=0.000 4〕。

2.4.4.2FVC 共納入5項研究〔10,11,20,22,32〕，544例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.000 01，兩組治療后FVC無明顯差別〔MD=0.29，95%CI(-0.15～0.72)，P=0.20〕。

2.4.4.3FEV1/FVC 共納入15項研究〔7～11,13,18,20～22,25,27,30～32〕，包括1 444例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.000 01。試驗(yàn)組FEV1/FVC顯著高于對照組〔MD=8.32，95%CI(5.23～11.41)，P<0.000 01〕。

表1 納入研究基本特征表

①臨床療效；②mMRC評分；③SGRQ評分；④中醫(yī)證候評分；⑤FEV1；⑥FVC；⑦FEV1/FVC；⑧FEV1%

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險

2.4.4.4FEV1%共納入8項研究〔8,9,12,13,18,21,25,27〕，604例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=61%，P=0.01，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組FEV1%顯著高于對照組〔MD=5.64，95%CI(3.39～7.90)，P<0.000 01〕。

對以上4個指標(biāo)逐一進(jìn)行敏感性分析：1)逐一排除納入研究，進(jìn)行重新分析，結(jié)果均示效應(yīng)量改變差異不大；2)剔除權(quán)重最大的研究后，前后結(jié)果發(fā)生變化，但仍未逆轉(zhuǎn)。說明4個指標(biāo)的效應(yīng)量敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)定。同時，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD在改善患者肺功能方面優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療。

2.4.5不良反應(yīng) 共納入5項研究〔12,14,23,24,27〕，294例患者。其中3項〔13,25,28〕未見不良反應(yīng)，2項〔14,23〕有不良反應(yīng)，但僅1項〔14〕作出了具體描述，主要包括腹瀉、心悸、乏力及一過性肝損害。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=40%，P=0.20，對兩組不良反應(yīng)進(jìn)行定量分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.49，95%CI(0.13～1.94)，P=0.31〕。說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對比西醫(yī)常規(guī)治療安全性較好。

2.5推薦分級的評估、制定與評價(GRADE)證據(jù)分級 使用GRADEpro在線工具對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級。總有效率為中等質(zhì)量，mMRC評分為低質(zhì)量，SGRQ評分為極低質(zhì)量，見表2。

2.6發(fā)表偏倚 對總有效率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示各研究點(diǎn)左右分布不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖2。

表2 GRADE證據(jù)概要

1)盲法缺失，分配隱藏不充分；2) 統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大；3)證據(jù)來自小樣本研究，且樣本量偏少；4) 漏斗圖左右分布不對稱

圖2 針對總有效率的漏斗圖

3 討 論

氣道黏液高分泌是慢性氣道炎癥性疾病的重要病理特征〔33〕，貫穿疾病的始終。因此，祛除痰濕、痰濁等病理產(chǎn)物在AECOPD的治療中十分重要〔34〕?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯合三子養(yǎng)親湯具有祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘的作用〔35,36〕。

二陳湯合三子養(yǎng)親湯是中醫(yī)治療痰濕阻肺證的經(jīng)典名方，明·吳昆《醫(yī)方考》〔37〕言其：“是方(二陳湯)也，半夏辛熱能燥濕，茯苓甘淡能滲濕，濕去則痰無由以生，所謂治病必求其本也；陳皮辛溫能利氣，甘草甘平能益脾，益脾則土足以制濕，利氣則痰無能留滯，益脾治其本，利氣治其標(biāo)也。年高痰盛氣實(shí)者，痰不自動也，因氣而動，故氣上則痰上，氣下則痰下，氣行則痰行，氣滯則痰滯。是方(三子養(yǎng)親湯)也，卜子能耗氣，蘇子能降氣，芥子能利氣。氣耗則邪不實(shí)，氣降則痰不逆，氣利則膈自寬，奚痰患之有？”，對此二方的功用闡述得頗為清晰。鄭文江等〔38〕對三子養(yǎng)親湯加味治療AECOPD的研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD臨床總有效率優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，可改善肺功能和動脈血氧分壓。邱岳等〔39〕研究顯示三子養(yǎng)親湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD可改善中醫(yī)證候總積分和呼吸困難積分。本研究結(jié)果顯示：二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD對比單用西醫(yī)常規(guī)治療可提高臨床療效，降低mMRC評分、SGRQ評分，改善肺功能，且安全性高。

GRADE系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)：總有效率為中等質(zhì)量，mMRC為低質(zhì)量，SGRQ評分為極低質(zhì)量。證據(jù)質(zhì)量總體偏低，主要考慮以下原因：①納入研究的試驗(yàn)設(shè)計、方法學(xué)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏不充分，盲法缺失，導(dǎo)致研究整體質(zhì)量不高。②為了便于分析，將吸氧、抗感染、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、祛痰止咳平喘等均歸為西醫(yī)常規(guī)治療，存在一定的臨床異質(zhì)性。③結(jié)局指標(biāo)選擇不一致、不規(guī)范，除了上述指標(biāo)，還有白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、發(fā)熱消失時間及各種量表評分等，結(jié)局指標(biāo)差異較大，無法合并進(jìn)行分析。

建議：①病例選擇方面：應(yīng)首先明確診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。②隨機(jī)分配：可采用分層區(qū)組中央隨機(jī)分配方法，通過中央隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對隨機(jī)分配方案進(jìn)行實(shí)施與管理，臨床試驗(yàn)醫(yī)生通過網(wǎng)絡(luò)獲取受試者分配編碼，減少因隨機(jī)分配而導(dǎo)致的偏倚。③盲法：采用雙盲設(shè)計，分別對研究者和研究對象使用盲法。試驗(yàn)藥物可使用中藥顆粒劑，療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)煎劑，且便于攜帶和服用〔40〕，并設(shè)置安慰劑對照組試驗(yàn)，應(yīng)保證安慰劑在外觀、重量、顏色、氣味上與中藥顆粒劑基本一致，分別對試驗(yàn)藥物及其包裝盒的編碼進(jìn)行設(shè)盲。同時，應(yīng)注意對研究結(jié)局的盲法評價。④治療方案：入組病例均按照GOLD指南推薦進(jìn)行西醫(yī)規(guī)范治療，并記錄治療過程，減少因治療方案不同導(dǎo)致的偏倚。⑤加強(qiáng)對失訪、退出和脫落病例以及不良事件的記錄，建議增加隨訪，以觀察再住院發(fā)生率和間隔時長等。⑥結(jié)局指標(biāo)：推薦使用BODE指數(shù)(BMI、FEV1%、mMRC、6MWT)、SGRQ呼吸問卷評分〔41,42〕和病人報告結(jié)局(PRO)〔43〕，對疾病療效做出較為全面的評價。⑦應(yīng)遵循CONSORT報告規(guī)范〔44〕，提高研究結(jié)果的可信度和資源利用率。