逐瘀通絡血痹湯加減治療乳腺癌術后化療相關性手足綜合征的療效分析*

陳桂珠，周松晶，韓葉光，符永鋆，林師偉

[海南省人民醫(yī)院（海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院）1.中醫(yī)科，2.檢驗科，海南 ?？?570103]

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，臨床上多采用乳腺癌改良根治術結合放、化療等進行治療?；颊咝g后使用化療藥物雖然可抑制或殺滅腫瘤細胞，從而達到抗腫瘤的目的，但是化療過程中發(fā)生的不良反應也需引起重視[1]。有研究報道，惡性腫瘤患者長時間使用化療藥物，藥物毒性可能會在機體中產(chǎn)生一定程度的蓄積和毒副作用[2-3]。手足綜合征（hand-foot syndrome, HFS）是化療引發(fā)的一類常見并發(fā)癥，雖然不會危害生命，但是手足皮膚麻木、疼痛感較明顯，致使多數(shù)患者對化療的耐受性降低，甚至終止治療，需在臨床中引起足夠重視。目前化療相關性HFS 多采用維生素、甲鈷胺等西醫(yī)方法治療，其可在一定程度上緩解臨床癥狀，但治療效果還有待進一步提高[4-5]。

中醫(yī)是我國傳統(tǒng)醫(yī)學，中藥在HFS 的治療中發(fā)揮著重要作用。逐瘀通絡血痹湯為傳統(tǒng)活血化瘀經(jīng)典方劑之一，具有益氣活血、溫陽通脈、化瘀通絡等作用[6]。目前逐瘀通絡血痹湯加減治療乳腺癌術后化療相關性HFS 的臨床效果尚不清楚。鑒于此，本研究選取海南省人民醫(yī)院收治的94 例乳腺癌術后化療相關性HFS 患者為研究對象，探討逐瘀通絡血痹湯加減治療乳腺癌術后化療相關性HFS 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年10月—2021年9月海南省人民醫(yī)院收治的乳腺癌術后化療相關性HFS 患者94 例，隨機分為對照組和觀察組，每組47 例。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)及HFS 分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者對研究均知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較 （n=47）

1.2 納入、排除及剔除標準

1.2.1 納入標準①病理診斷為乳腺癌；②手術治療，且術后行輔助化療；③西醫(yī)診斷標準：符合腫瘤化療相關性HFS 診斷標準[7]；④中醫(yī)診斷：符合化療相關性血痹病（氣虛血瘀證）診斷標準[8]；⑤HFS 分級Ⅰ～Ⅲ級；⑥年齡＞18 歲；⑦卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance status, KPS）＞60 分；⑧預計生存時間＞3 個月。

1.2.2 排除標準①合并重要臟器功能障礙；②合并腳癬、糖尿病等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎酆喜⒕窦膊』蛘J知障礙；④合并其他惡性腫瘤；⑤治療依從性差；⑥對本研究中藥物有過敏史；⑦合并糖尿病足等其他手足皮膚病變。

1.2.3 剔除標準①病情惡化或無法耐受化療中途退出；②放棄治療。

1.3 治療方法

兩組患者均配合溫水泡腳，并囑咐患者注意保暖、休息。對照組給予常規(guī)治療，維生素B6（湖北廣濟藥業(yè)股份有限公司，批準文號：H42021203，規(guī)格：10 mg×100 片）口服，30 mg/次，3 次/d；甲鈷胺片（蘇州衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批準文號：H20143107，規(guī)格：0.5 mg×100 片）口 服，0.5 mg/次，3 次/d；連 續(xù) 治療6 周。

觀察組患者在常規(guī)治療基礎上予以逐瘀通絡血痹湯加減治療。組方為：玄參25 g、黃芪和金銀花各20 g、川牛膝18 g、苦參15 g、水蛭和土鱉蟲各8 g、艾葉和白鮮皮各10 g、炮姜9 g、肉桂6 g；隨癥加減：伴患肢麻木者加虎杖15 g、桂枝8 g；手足發(fā)涼者加制附子8 g、細辛5 g；伴患肢膚色暗沉者加雞血藤12 g；手足關節(jié)紅腫、紅斑者加連翹10 g、秦艽6 g；加500 mL 水煎200 mL，1 劑/d，于早、晚飯后30 min 分服；連續(xù)治療6 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)癥候評分分別于治療前1 d、治療后1 周評估兩組中醫(yī)癥候評分。主癥：手足麻木、刺痛據(jù)按、面色微黃、肌膚甲錯；次癥：乏力、舌暗紅、苔黃、脈沉澀，其中主癥每項0～6 分，次癥每項0～3 分，分數(shù)越高表示臨床癥狀越嚴重[8]。

1.4.2 臨床療效①患者手足感覺異常、腫脹等臨床癥狀完全消失，中醫(yī)癥候評分下降＞95%為痊愈；②患者手足感覺異常、腫脹等臨床癥狀基本消失，中醫(yī)癥候評分下降＞75%～95%為顯效；③患者手足感覺異常、腫脹等臨床癥狀有所好轉，中醫(yī)癥候評分下降50%～75%為有效；④患者手足感覺異常、腫脹等臨床癥狀無改善或加重，中醫(yī)癥候評分下降＜50%為無效；總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[9]。

1.4.3 HFS 分級依據(jù)美國國立癌癥研究所分級標準[10]進行分級：無癥狀為0 級；輕度臨床癥狀，不影響正?；顒訛棰窦?；中度臨床癥狀，輕微影響正?；顒訛棰蚣?；重度臨床癥狀，嚴重影響正?；顒訛棰蠹墶?/p>

1.4.4 相關量表評分主要包括KPS 評分和數(shù)字疼痛量表評分（numerical pain rating scale, NRS），其中KPS 依據(jù)患者癥狀、體征及日常生活能力進行評分，滿分100 分，分數(shù)越高表示健康狀況越好，治療耐受性越好[11]；NRS 評分采用一根標尺，上面標記有0～10 個數(shù)字，0 分表示無痛，10 分表示劇烈疼痛，分數(shù)越高表示疼痛越嚴重[12]。

1.4.5 免疫功能分別于治療前后抽取所有患者空腹靜脈血5 mL（EDTA 抗凝），使用流式細胞儀及其配套試劑盒檢測CD4＋、CD8＋及NK 細胞百分比；并計算CD4＋/CD8＋比值。

1.4.6 不良反應記錄治療期間不良反應，主要包括惡心、嘔吐、食欲不振等。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以頻數(shù)表示，比較用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評分的變化

觀察組與對照組患者治療前后主癥、次癥評分及總分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組治療前后主癥、次癥評分及總分的下降程度大于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評分的差值比較（n=47，±s）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評分的差值比較（n=47，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值主癥-12.61±3.04-10.95±2.86 2.727 0.008次癥-5.40±1.13-3.66±1.08 7.631 0.000總分-18.01±4.13-14.61±3.75 4.178 0.000

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組與對照組患者總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.374，P=0.036），觀察組總有效率高于對照組。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 [n=47，例（%）]

2.3 兩組患者治療后HFS分級比較

觀察組與對照組患者HFS 分級比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.097，P=0.036），觀察組HFS 分級改善情況優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療后HFS分級比較 [n=47，例（%）]

2.4 兩組患者治療前后KPS 評分、NRS 評分的變化

觀察組與對照組患者治療前后KPS、NRS 評分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組治療前后KPS 評分的差值大于對照組，NRS 評分的下降程度大于對照組。見表5。

表5 兩組患者治療前后相關量表評分的差值比較（n=47，±s）

表5 兩組患者治療前后相關量表評分的差值比較（n=47，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值KPS 13.77±2.18 8.31±1.46 14.267 0.000 NRS-4.31±1.05-3.38±0.94 4.524 0.000

2.5 兩組患者治療前后免疫功能指標的變化

觀察組與對照組患者治療前后CD4＋、CD4＋/CD8＋及NK 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組治療前后CD4＋、CD4＋/CD8＋及NK 的差值大于對照組。見表6。

表6 兩組患者治療前后免疫功能指標的差值比較（n=47，±s）

表6 兩組患者治療前后免疫功能指標的差值比較（n=47，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值CD4＋/%5.27±1.42 1.91±0.53 15.198 0.000 CD4＋/CD8＋0.29±0.07 0.09±0.02 18.834 0.000 NK/%3.16±0.87 0.68±0.23 18.893 0.000

2.6 兩組患者治療期間不良反應

觀察組與對照組患者治療期間不良反應總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.488，P=0.503）。見表7。

表7 兩組患者治療期間不良反應比較 [n=47，例（%）]

3 討論

化療相關性HFS 的發(fā)病原因主要為手術對腫瘤患者機體損傷較大，耗費氣血較多；同時術后化療易損傷脾胃、抑制骨髓造血功能，出現(xiàn)脈道空虛、氣血生化無源，筋脈四肢不能得到足夠的濡養(yǎng)，遇寒凝滯、氣血不暢，致使肌膚麻木不仁、感覺異常，即化療相關性HFS[13]。目前臨床多采用西藥治療HFS，但效果不甚理想，急需尋找更有效的治療方案[14]。依據(jù)中醫(yī)辯證思想，HFS 患者口服中藥湯劑對患者的身體機能進行調(diào)節(jié)，可緩解疼痛，改善生活質(zhì)量[15]。

HFS 屬中醫(yī)“絡病”“血痹病”等范疇，病機主要是患者化療后營衛(wèi)不和，氣血虛衰，絡脈虛滯，絡脈功能失調(diào)，痰濕、淤毒等留滯不去，從而出現(xiàn)絡脈瘀阻或絡脈損傷，致使四肢肌表失養(yǎng)?！督饏T要略》中有“血痹陰陽懼微，寸口關上微……如風痹癥”；《靈柩·九針論》中有“邪入于陰，則為血痹”的描述?，F(xiàn)代中醫(yī)學認為，治療該病應以益氣溫陽、通絡止痛、益氣通痹為主[16]。

本研究結果顯示，逐瘀通絡血痹湯加減治療乳腺癌術后化療相關性HFS 可緩解臨床癥狀并提高臨床療效。分析其原因可能為逐瘀通絡血痹湯組方中的玄參味甘、咸，性微寒，具有涼血滋陰、瀉火解毒等作用；黃芪味甘，性溫，具有補氣固表、利尿托毒、排膿等作用；金銀花味甘，性寒，具有清熱解毒、涼散風熱之效；川牛膝味甘、微苦，性平，具有逐瘀通經(jīng)、通利關節(jié)等作用；水蛭味苦，性平，具有破血、逐瘀之效；苦參味苦，性寒，具有清熱燥濕、利尿等作用；土鱉蟲味辛、苦，性寒，具有破瘀血、續(xù)筋骨等作用；艾葉味辛、苦，性溫，具有散寒止痛之效；白鮮皮味苦，性寒，具有清熱燥濕、祛風解毒等作用；炮姜味辛，性熱，具有溫中散寒等作用；肉桂味辛、甘，性熱，具有補火助陽、引火歸原、散寒止痛等作用。故在常規(guī)治療基礎上采用逐瘀通絡血痹湯加減治療可有效緩解臨床癥狀，進一步提高臨床療效?，F(xiàn)代藥理研究表明，川牛膝中的皂苷、甾酮類等成分具有活血、抗腫瘤等作用；白鮮皮中的欖香醇、側柏烯等成分具有抗炎、抗菌等作用[17-18]。本研究結果表明，逐瘀通絡血痹湯可有效緩解患者的臨床癥狀，有利于改善HFS 分級，同時還可減輕疼痛。T 淋巴細胞是機體中的重要免疫細胞，NK 細胞是機體的免疫監(jiān)視細胞。腫瘤細胞可通過抑制、破壞機體的免疫系統(tǒng)，使機體免疫功能下降，主要表現(xiàn)為T 淋巴細胞介導的細胞免疫功能降低，失去了對腫瘤細胞的監(jiān)視作用，導致腫瘤細胞加速生長。本研究中觀察組患者治療前后CD4＋、CD4＋/CD8＋、NK 的差值大于對照組，提示逐瘀通絡血痹湯有利于提高患者的免疫功能，同時不會增加患者的不良反應，安全可靠。

綜上所述，逐瘀通絡血痹湯加減治療乳腺癌術后化療相關性HFS 可緩解臨床癥狀，提高臨床療效，改善HFS 分級，降低疼痛，提高免疫功能，且安全可靠，值得在臨床上推廣應用。本研究的不足之處在于病例數(shù)較少，且為單中心研究，在后續(xù)的治療中還應擴大樣本量，并聯(lián)合多中心進行進一步深入研究。