老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一線治療進(jìn)展*

高弘燁，朱軍

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴腫瘤內(nèi)科，北京 100142）

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）最常見的亞型。國(guó)外DLBCL 占NHL的20%～30%[1]，中 位年 齡 在66～70 歲[2]。國(guó) 內(nèi)DLBCL 約占NHL 的50%，中位年齡約60 歲[3]。老年DLBCL 患者較年輕患者預(yù)后差，＜55 歲患者5年生存率為78%，而≥65 歲患者僅為54%。R-CHOP 方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）是治療老年DLBCL 的標(biāo)準(zhǔn)初始方案，客觀有效率為65%～80%[4-5]?！?5 歲DLBCL 患者在一線化療失敗的進(jìn)展期后，約30%的人群后續(xù)可接受高強(qiáng)度的挽救化療[6]，2年總生存率（overall survival rate,OSR）＜20%[7-8]。因此，一線治療方案的個(gè)體化選擇尤為重要，選擇須兼顧方案的安全性與有效性，實(shí)現(xiàn)合理的分層治療。目前在老年DLBCL 患者中的一線改良方案多以R-CHOP 方案為基礎(chǔ)，不斷嘗試添加新藥單藥或聯(lián)合化療，以提高該人群治療的安全性和有效性。

1 老年DLBCL患者的疾病特點(diǎn)

我國(guó)DLBCL 發(fā)病率及病死率隨年齡的增長(zhǎng)呈逐漸增加趨勢(shì)[9]。通常認(rèn)為老年DLBCL 患者預(yù)后不良是由于其軀體功能下降、合并癥增多、臟器功能受損等因素導(dǎo)致未能接受標(biāo)準(zhǔn)治療。但老年患者自身疾病也有著區(qū)別于年輕患者的生物學(xué)特征。隨著年齡的增加，活化B 細(xì)胞亞型的比例有增多的趨勢(shì)[10]，此外B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2 表達(dá)或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)雜性，均與患者年齡增加顯著相關(guān)[11]。這些結(jié)果提示衰老可能是DLBCL 不良生物學(xué)特征的主要決定因素，最終導(dǎo)致患者預(yù)后較差。

2 老年患者的綜合評(píng)估

簡(jiǎn)單以年齡作為治療決策的主要標(biāo)準(zhǔn)忽略個(gè)體化差異。老年綜合評(píng)估方法（comprehensive geriatric assessment, CGA）為臨床決策者選擇合適的治療方案提供了依據(jù)[12-13]，涵蓋的內(nèi)容包括評(píng)估軀體功能狀況、合并癥、心理狀態(tài)、認(rèn)知功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等，反映老年患者綜合情況。由CGA 衍生的多維度預(yù)后指數(shù)被認(rèn)為是評(píng)估虛弱患者的有效工具[14]，但該方法操作過程繁瑣，評(píng)估耗時(shí)較長(zhǎng)。臨床實(shí)踐中多依靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者一般狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，存在主觀評(píng)估差異性。多數(shù)研究嘗試聯(lián)合多種評(píng)估工具或臨床特征，以期構(gòu)建相對(duì)完善、簡(jiǎn)潔的CGA 評(píng)分系統(tǒng)助力臨床決策。但現(xiàn)有的CGA 評(píng)估系統(tǒng)存在的問題有：①部分評(píng)分細(xì)則復(fù)雜，尚不能推廣；②評(píng)估的準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證；③只評(píng)估患者本身治療耐受性，沒考慮DLBCL 存在不同危險(xiǎn)分組下治療策略的區(qū)別。

意大利淋巴瘤基金組織（FIL）近期開發(fā)了一種新的簡(jiǎn)化版CGA，將患者分為Fit 組（55%）、Unfit組（28%）和Frail 組（18%），以此構(gòu)建新型老年患者預(yù)后指數(shù)。該指數(shù)評(píng)估分為低危組（23%）、中危組（48%）和高危組（29%），其3年OSR 分別為87%、69%和42%[15]。這是首次實(shí)現(xiàn)將患者耐受性的評(píng)估系統(tǒng)與疾病本身危險(xiǎn)分層整合，提示患者治療耐受性（治療強(qiáng)度相關(guān)）和疾病本身不良生物學(xué)特征共同影響了老年DLBCL 患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后。但是目前尚無合理平衡患者治療相關(guān)不良反應(yīng)及療效的CGA 評(píng)分系統(tǒng)，尤其是根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)分層下制定合理CGA 評(píng)估方法，亟待后續(xù)進(jìn)一步深入研究。

3 治療現(xiàn)狀

3.1 老年DLBCL一線治療發(fā)展歷程

2002年法國(guó)成人淋巴瘤協(xié)作組（GELA）的LNH985 臨床試驗(yàn)奠定了R-CHOP 方案在老年DLBCL 患者治療中的地位[16]；2008年德國(guó)高度惡性淋巴瘤協(xié)作組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，6 個(gè)周期的RCHOP14 生存獲益最大[17]；2011年GELA 的另一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究表明，＞80 歲患者采用6 周期減量R-CHOP 方案（R-miniCHOP）為平衡安全性和有效性的最佳選擇[18]；2013年GELA 又報(bào)道了1 項(xiàng)對(duì)比R-CHOP14 和R-CHOP21 的Ⅲ期臨床研究（LHN03-6B），結(jié)果顯示2 周方案并沒有提高療效，并且需要更多支持治療，因此不對(duì)老年患者推薦RCHOP14 方案[19]。擴(kuò)展到其他年齡段或高危亞組，也未發(fā)現(xiàn)R-CHOP14 的優(yōu)勢(shì)[20]。基于上述研究結(jié)果，R-CHOP21 方案目前作為老年DLBCL 患者推薦的一線方案。

3.2 蒽環(huán)禁忌方案的選擇

對(duì)于高齡、虛弱、既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物、合并心臟基礎(chǔ)疾病的老年DLBCL 患者，常常會(huì)選擇蒽環(huán)替代的藥物，如脂質(zhì)體多柔比星[21]、依托泊苷[22-23]、吉西他濱[24]。其他如R-CVP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）[25]、R-CHOP 分割（R-Split）[26]及R-Gemox 方案（利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑）[27]的療效及安全性均可。

4 新的藥物和治療方向

對(duì)可耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，目前探索的方向之一即是在R-CHOP 基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥（見表1），提高治愈率，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（progress free survival,PFS）。

表1 R-CHOP聯(lián)合用藥的藥物選擇及臨床試驗(yàn)

4.1 R-CHOP聯(lián)合新藥方案

4.1.1 PolaPola 是一種靶向CD79b 的抗偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）。來自美國(guó)和法國(guó)的1 項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床研究（GO29044） 中共有66 例初治DLBCL 患者接受Pola（1.8 mg/kg）聯(lián)合R-CHP/G-CHP 的方案，中位年齡67.5 歲，70%患者年齡≥66 歲。該研究的完全緩解率和1年的PFS均長(zhǎng)于其他學(xué)者研究結(jié)果[28-29]。1 項(xiàng)Pola 聯(lián)合RCHP 對(duì)比R-CHOP 治療DLBCL 的全球多中心Ⅲ期研究（Polarix）共納入879 例患者，報(bào)道顯示Pola 聯(lián)合R-CHP 可顯著延長(zhǎng)初治DLBCL 的PFS，但正式數(shù)據(jù)尚待公布。

4.1.2 BTK 抑制劑2019年YOUNES 等[30]報(bào) 道Ⅲ期PHOENIX 數(shù)據(jù)結(jié)果，該研究比較了伊布替尼聯(lián)合R-CHOP 對(duì)比R-CHOP 在非生發(fā)中心B 細(xì)胞（non-germinal center B-cell-like, non-GCB）的DLBCL治療中的安全性和有效性。在＞60 歲亞組患者中，伊布替尼聯(lián)合R-CHOP 治療組發(fā)生嚴(yán)重事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（64.3% VS 38.2%），PFS 及總生存期均短于R-CHOP 組，可能與治療毒性的增加降低了治療完成率相關(guān)。2020年來自英國(guó)的1 項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)（ACCEPT）采用二代BTK 抑制劑阿卡替尼（Acalabrutinib）聯(lián)合R-CHOP 治療初治DLBCL，目前報(bào)道38 例患者入組，中位年齡為64 歲，其中有39%的患者＞65 歲，初步結(jié)果顯示ORR 可達(dá)95%[31]。

4.1.3 來那度胺2014年VITOLO 等[32]1 項(xiàng)Ⅱ期的單臂研究（REAL07）應(yīng)用來那度胺聯(lián)合RCHOP 方案（R2-CHOP）作為60～80 歲老年DLBCL和濾泡性淋巴瘤3b 級(jí)患者的一線治療方案，結(jié)果顯示ORR 為92%，CRR 為86%，2年無進(jìn)展生存率為80%。3、4 級(jí)中性粒細(xì)胞、血小板分別減少31%和13%，在non-GCB 組和GCB 組未顯示生存差異。

2014年美國(guó)梅奧臨床中心的Ⅱ期臨床研究（MC078E）應(yīng)用R2-CHOP 治療新診斷的DLBCL患者，中位年齡65 歲，70%的患者＞60 歲。結(jié)果顯示ORR 為98%，CRR 為80%，2年無進(jìn)展生存率及OSR 分別為59% 和78%。在R-CHOP 組中的non-GCB 亞型生存劣于GCB 亞型，但在R2-CHOP 方案中未觀察到兩者生存差異，提示R2-CHOP 治療可改善non-GCB 不良預(yù)后。但該研究患者3 級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為94%，其中4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為75%，血液學(xué)毒性仍是R2-CHOP 值得關(guān)注的問題[33]。

2019年報(bào)道的1 項(xiàng)全球多中心Ⅲ期臨床研究（ROBUST）入組患者中有52%的患者年齡≥65 歲，結(jié)果提示R2-CHOP 在淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)≥3 分，晚期患者中有生存改善的趨勢(shì)[34]。

在2021年1 項(xiàng)來自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Ⅱ期研究（ACRIN E1412）中，雖然總體分析顯示R2-CHOP 組可能生存獲益，但≥60 歲患者的生存并沒有改善[35]。2021年1 項(xiàng)納入＞80 歲DLBCL 患者的多中心研究（SENIOR）結(jié)果表明，在R-miniCHOP 方案的基礎(chǔ)上加用來那度胺沒有改善患者的OSR，且增加了3、4 級(jí)不良事件的發(fā)生率[36]。

結(jié)合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，一線R-CHOP 方案基礎(chǔ)上來那度胺的加入并沒有改善老年DLBCL 的患者預(yù)后，但2017年的淋巴瘤學(xué)術(shù)研究組織的Ⅲ期臨床研究提示來那度胺可作為60～80 歲患者維持治療的選擇，可改善PFS，但沒有OSR 獲益[4]。

4.1.4 其他藥物2019年DAVIES 等[37]報(bào)道的1 項(xiàng)多中心Ⅲ期研究（REMoDL-B）評(píng)價(jià)了硼替佐米聯(lián)合R-CHOP 方案對(duì)比R-CHOP 治療初治DLBCL 的療效，入組患者中位年齡65 歲。該結(jié)果表明硼替佐米的加入并不能提高DLBCL 患者的PFS。

PD-1/PD-L1 聯(lián)合R-CHOP 方案治療初治DLBCL 患者的療效值得肯定，且沒有增加RCHOP 的毒性。目前報(bào)道的PD1/PDL1 藥物包括Pembrolizumab[38]、Durvalumab[39]、Atezoli-Zumab[40]以及Avelumab[41]。 Nivolumab 聯(lián) 合R-CHOP 的 方 案正在進(jìn)行中。靶向CD30 的維布妥昔單抗聯(lián)合R-CHOP 也嘗試治療CD30 陽(yáng)性的初治DLBCL患者[42]。

2016年美國(guó)的1 項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了Enzastaurin聯(lián) 合R-CHOP（R-CHOP/Enza）對(duì) 比R-CHOP 方 案對(duì)初治DLBCL 患者的療效。入組患者平均年齡63.5 歲，結(jié)果顯示，高危組較R-CHOP 對(duì)照組有改善PFS 的趨勢(shì)[43]。1 項(xiàng)全球多中心Ⅲ期研究（ENGINE）在結(jié)合了生物標(biāo)記物DGM1 的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索R-CHOP/Enza 的安全性與有效性，具體數(shù)據(jù)待公布[44]。

4.2 無化療方案的嘗試

4.2.1 利妥昔單抗+伊布替尼+來那度胺在短程化療前后聯(lián)合無化療的方式是Unfit 組患者未來治療發(fā)展的方向之一。2019年德克薩斯大學(xué)安德薩癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）報(bào)道了SMART START 研究的初步結(jié)果。該研究采用了利妥昔單抗+伊布替尼+來那度胺2 周期治療后序貫6 周期化療（CHOP 或EPOCH 方案）治療新診斷的non-GCB 亞型DLBCL 患者，入組患者中位年齡64 歲，＞70 歲患者約占28%。結(jié)果顯示2 周期來那度胺治療后，患者ORR 為84.6%， CRR 為38.5%，1 例患者CR 后拒絕進(jìn)行化療，18 個(gè)月仍無復(fù)發(fā)[45]。

4.2.2 放射免疫治療2016年意大利1 項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)道了R-CHOP 化療4 周期后序貫90Yibritumomab tiuxtan 治療初發(fā)高危老年DLBCL 患者的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，治療結(jié)束時(shí)32 例CR 患者仍維持CR 狀態(tài)，8 例部分緩解患者轉(zhuǎn)為CR，7年無進(jìn)展生存率為36.1%[46]。該研究提示未來針對(duì)化療耐受性欠佳的患者可考慮通過縮短化療周期數(shù)聯(lián)合其他治療策略，降低化療相關(guān)毒性。

4.2.3 R2 方案2019年來自FIL 的Ⅱ期臨床研究應(yīng)用R2 方案（來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗）作為＞70 歲虛弱DLBCL 患者的一線治療方案。初步結(jié)果顯示接受6 周期治療的24 例患者ORR 為50%（其中4 例CR）[47]。該研究結(jié)果提示R2 方案可作為治療有限的老年虛弱患者的替代方案之一。

4.2.4 雙特異性抗體Mosunetuzumab（Mosun）Mosun 是全人源化的IgG1CD20/CD3 雙特異性抗體。目前正在進(jìn)行中的G040554 研究評(píng)估單藥Mosun 作為老年DLBCL 虛弱患者一線治療方案的安全性及有效性，截至2021年1月15日，40 例患者接受了Mosun 治療，中位年齡為84 歲，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為22.5%，未觀察到3 級(jí)以上的神經(jīng)毒性。 初步數(shù)據(jù)顯示ORR 為67.7%，CR率為43.6%[48]。

4.2.5 嵌合抗原受體T 細(xì)胞NEELAPU 等[49]對(duì)不同年齡接受Axi-cel 細(xì)胞治療難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤的患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，年齡≥65 歲的亞組中ORR 為92%，CRR 為75%，2年OSR 為54%。療效數(shù)據(jù)與＜65 歲年齡組相似，但目前尚無DLBCL 一線應(yīng)用嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法的報(bào)道。

5 總結(jié)

老年DLBCL 患者的一線治療需結(jié)合患者的年齡、分子生物學(xué)特征、危險(xiǎn)分層、CGA 綜合考慮進(jìn)行適合的治療決策，尚待未來建立通用、準(zhǔn)確的CGA 評(píng)分系統(tǒng)。目前傾向于將患者分為治療耐受性不同的3 個(gè)組別（Fit 組、Unfit 組和Frail 組），化療耐受性好的Fit 組患者，尤其是伴有高危因素，傾向于同年輕高?；颊咭粯樱剿鞅萊-CHOP 更加有效的治療方案，提高治愈率。Pola 聯(lián)合R-CHP有可能成為優(yōu)于R-CHP 延長(zhǎng)初治DLBCL 的首個(gè)方案，其具體數(shù)據(jù)尚待正式報(bào)道，老年亞組是否從中獲益尚未可知。

化療耐受性差的Frail 組患者，去化療方案是未來的希望。對(duì)該人群應(yīng)多采用相對(duì)溫和的治療方案，以保證生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間為治療原則。Unfit 組患者是提高整體老年DLBCL 預(yù)后的關(guān)鍵人群。目前部分高?；颊呱袩o法直接過渡到無化療方案。當(dāng)前臨床策略是在降低化療劑量強(qiáng)度至患者可耐受基礎(chǔ)上，完成預(yù)定療程。而短程化療+Chemo-free 模式，即：R-CHOP 免疫化療前予以新藥誘導(dǎo)，或后以新藥?kù)柟?，通過縮短化療周期數(shù)來降低不良反應(yīng)，開啟了未來平衡安全性及有效性的新思路。