ATXN8異常擴(kuò)增引起雙側(cè)肥大性下橄欖核變性1例報(bào)告

鮑漢中， 蘭 瑞， 王保奇， 鄒旭歡， 史 倩， 齊桃桃， 劉露露

肥大性下橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration,HOD)是一種較為少見(jiàn)的下橄欖核神經(jīng)元變性，是由于小腦齒狀核、中腦紅核和延髓橄欖核神經(jīng)通路受損后的遲發(fā)性病理學(xué)改變。雙側(cè)HOD較單側(cè)HOD少見(jiàn)，而據(jù)我們所知ATXN8異常擴(kuò)增引起的雙側(cè)肥大性下橄欖核變性目前中英文文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)報(bào)道。我院2021年收治1例ATXN8異常擴(kuò)增引起的雙側(cè)肥大性下橄欖核變性患者，報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，47歲，因“左下肢近端不適，行走不穩(wěn)9 y，加重4個(gè)月”于2021年1月12日入住我院腦病科病區(qū)。9 y前飲酒后出現(xiàn)下肢無(wú)力，行走不穩(wěn)，寫(xiě)字時(shí)頭部不自主晃動(dòng)，未診療，于2013年2月、2018年8月、2019年8月先后就診于鄭州某院，診斷為：脊髓亞急性聯(lián)合變性。4 m前與家人生氣后行走不穩(wěn)，且夜間加重，言語(yǔ)笨拙，含糊，入院癥見(jiàn)：嗜睡，行走不穩(wěn)，言語(yǔ)笨拙，含糊，飲水嗆咳，共濟(jì)失調(diào)。既往因甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺部分切除術(shù)7 y，間斷口服左甲狀腺素片 50 μg qd，3 y前患焦慮癥，口服藥物不詳，否認(rèn)“高血壓、糖尿病、腦梗死、腦出血”病史。

神經(jīng)系統(tǒng)體檢：意識(shí)內(nèi)容無(wú)障礙，計(jì)算力、記憶力、理解力、定向力正常，言語(yǔ)笨拙，含糊，飲水嗆咳，腭肌陣攣，雙側(cè)咽反射消失，闊基底步態(tài)，不能獨(dú)自站立或行走，右下肢肌張力增高、輕癱試驗(yàn)陽(yáng)性，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右側(cè)輪替試驗(yàn)欠靈活，閉目難立征陽(yáng)性，閉目后立即摔倒。右上肢、雙下肢兩點(diǎn)辨別覺(jué)減退，右下肢圖形覺(jué)減退，深反射消失，未引出腱反射，雙側(cè)奧本海姆征弱陽(yáng)性，巴氏征、查多克征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：頸椎平掃：延髓上部下橄欖核水平，延髓中前部分形態(tài)增大，提示雙側(cè)橄欖核體積增大，呈高信號(hào)改變，可見(jiàn)小腦萎縮(見(jiàn)圖1)。頭部增強(qiáng)MRI：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化灶。彌散張量成像未見(jiàn)明顯異常。血脂：甘油三酯2.24 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.99 mmol/L。血糖、糖化血紅蛋白、血清同型半胱氨酸測(cè)定、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液革蘭+抗酸+墨汁染色、腦脊液病毒檢測(cè)、腦脊液培養(yǎng)未見(jiàn)明顯異常，血清及腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘陰性，寡克隆區(qū)帶正常。隨后進(jìn)行毛細(xì)管電泳提示受檢者ATXN8的CAG重復(fù)單元數(shù)目為(28，>111)，可見(jiàn)明顯擴(kuò)增(見(jiàn)圖2)。

治療：給予以改善循環(huán)和腦代謝功能、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、針灸治療，患者行走不穩(wěn)、構(gòu)音不清、飲水嗆咳、共濟(jì)失調(diào)較前略有改善。

2 討 論

HOD是特殊的跨神經(jīng)突觸變性，繼發(fā)于小腦齒狀核、中腦紅核和延髓橄欖核(Guillain-Mollaret三角，GMT)內(nèi)的下橄欖傳入纖維的損傷。病理上可見(jiàn)橄欖核神經(jīng)微絲增殖及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡大量形成，導(dǎo)致胞質(zhì)空泡樣變性和星型膠質(zhì)細(xì)胞呈顯著的增生[1]。發(fā)生于中腦、腦橋被蓋部、小腦上腳以及小腦的病變，可造成GMT破壞，進(jìn)而上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)下橄欖核神經(jīng)元的抑制減弱或消失，而出現(xiàn)異?；顒?dòng)，進(jìn)而造成HOD發(fā)生。同側(cè)的HOD常由中央被蓋束或紅核的病變引起，對(duì)側(cè)的HOD常繼發(fā)于小腦上角或者齒狀核的病變，而雙側(cè)HOD常發(fā)生于病變位于結(jié)膜臂或累及雙側(cè)中央被蓋束或者小腦上腳時(shí)[2]。HOD多繼發(fā)于腦梗死、中毒、創(chuàng)傷或手術(shù)、腫瘤、血管畸形或腦出血等，罕見(jiàn)的原發(fā)疾病如視神經(jīng)脊髓炎、Wilson病也可導(dǎo)致HOD[3]。此外文獻(xiàn)報(bào)道基因突變亦可導(dǎo)致HOD，如SURF1、POLG基因可導(dǎo)致線粒體功能紊亂導(dǎo)致HOD發(fā)生[4]。

HOD的臨床特點(diǎn)主要為：GMT三角上的原發(fā)病變、特征性遲發(fā)性癥狀、MRI提示下橄欖核增大和T2WI序列上高信號(hào)。HOD經(jīng)典臨床表現(xiàn)是腭震顫(Palatal tremor，PT)、眼肌陣攣和眼球震顫，以及齒狀核震顫，亦有少見(jiàn)的痙攣性斜頸癥狀的報(bào)道[3,5]。PT是典型的、節(jié)律性的1～3 Hz腭收縮，通常在刺激到GMT后10～11個(gè)月內(nèi)發(fā)生[3]。PT被認(rèn)為是HOD的標(biāo)志癥狀，但并非所有的HOD患者都表現(xiàn)出來(lái)。本例患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見(jiàn)腭肌陣攣、眼球震顫、闊基底步態(tài)、共濟(jì)失調(diào)等，均為HOD典型表現(xiàn)。下橄欖核增大、T2WI序列高信號(hào)是HOD的MRI主要表現(xiàn)。有報(bào)道總結(jié)了HOD下橄欖MRI表現(xiàn)的時(shí)間變化規(guī)律：(1)T2加權(quán)像和質(zhì)子像在原發(fā)病灶1個(gè)月后信號(hào)增高；(2)6個(gè)月后下橄欖核體積增大，并T2加權(quán)像和質(zhì)子像上高信號(hào)；(3)下橄欖核體積增大在3～4 y后緩解，仍可見(jiàn)T2加權(quán)像和質(zhì)子像上高信號(hào)[1]。在結(jié)合HOD典型癥狀的情況下，應(yīng)盡早行頭部MRI及DTT、DTI等檢查，最近大量研究表明，DTI可以證明和量化HOD患者對(duì)GMT的破壞[6]。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)8型(SCA8)是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，是世界范圍內(nèi)相對(duì)罕見(jiàn)的SCA亞型，約占全世界常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)的2%～5%，亞洲人種較少見(jiàn)。它由雙向表達(dá)的兩個(gè)重疊基因ATXN8OS和ATXN8的重復(fù)CTA/CTG擴(kuò)增引起[7]，常選擇性累及某一區(qū)域的神經(jīng)元，往往是對(duì)稱(chēng)性改變，主要累及小腦、腦干和脊髓，但也可能涉及神經(jīng)系統(tǒng)其他部位。SCA8多于成年發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫等[8,9]，具有很高的臨床特異性，部分患者表現(xiàn)出認(rèn)知或精神功能障礙[10～13]。SCA8患者的頭部MRI通常顯示蚓部和小腦半球萎縮[14]。

文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，SCA8引起雙側(cè)HOD尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)與SCA8特點(diǎn)相符，MRI提示下橄欖核顯著肥大，F(xiàn)LAIR及T2WI序列提示高信號(hào)，為典型的HOD核磁表現(xiàn)，同時(shí)可見(jiàn)小腦萎縮。進(jìn)一步行遺傳病基因毛細(xì)管電泳檢測(cè)，將患者的片段與已知重復(fù)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)DNA片段進(jìn)行對(duì)照，電泳后分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者ATXN8的CAG重復(fù)單元數(shù)目為28和>111，可見(jiàn)明顯擴(kuò)增(見(jiàn)圖2)?？紤]為ATXN8的CAG異常擴(kuò)增引起的雙側(cè)肥大性下橄欖核變性。文獻(xiàn)報(bào)道，SCA8患者腦解剖結(jié)果顯示，浦肯野細(xì)胞變性伴纖維堆積，下橄欖核和黑質(zhì)神經(jīng)元變性。神經(jīng)病理學(xué)上，浦肯野細(xì)胞、下橄欖核、黑質(zhì)神經(jīng)元變性和中腦導(dǎo)水管周?chē)z質(zhì)增生明顯，而神經(jīng)元的丟失會(huì)對(duì)橄欖核、基底節(jié)、小腦產(chǎn)生不同程度的影響[15]。我們考慮是SCA8患者可能因小腦浦肯野細(xì)胞及下橄欖核神經(jīng)元的變性，造成了GMT三角的神經(jīng)通路受損，進(jìn)而引起HOD。

本例報(bào)道的ATXN8異常擴(kuò)增引起雙側(cè)肥大性下橄欖核變性，為我們更好的了解SCA8的病理發(fā)展過(guò)程提供了獨(dú)特的影像資料。在臨床工作中注意識(shí)別和加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。遺憾的是因?yàn)榛颊呒彝ソ?jīng)濟(jì)原因，未能行家系檢測(cè)。我們將繼續(xù)隨訪該例患者以觀察疾病的進(jìn)展。