反復(fù)發(fā)生的特魯索綜合征1例報(bào)告

李佳佳， 莫 多， 楊 蓉， 崔子婷， 于 澎， 董 銘

特魯索綜合征是一種與癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)引起的血栓形成綜合征，起初被描述為與癌癥相關(guān)的靜脈血栓栓塞綜合征，而后這一術(shù)語被應(yīng)用得越來越廣泛，現(xiàn)在的綜合描述是“在診斷隱匿性內(nèi)臟惡性腫瘤之前或伴隨腫瘤出現(xiàn)的原因不明的多流域血栓形成事件”[1]。血栓形成事件包括腦梗死、肺梗死、心肌梗死、深靜脈血栓形成等，其中，以急性多發(fā)腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的特魯索綜合征在腫瘤被發(fā)現(xiàn)前較少報(bào)道，其影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)也經(jīng)常被忽視而沒有和腫瘤關(guān)聯(lián)起來，另外，同一患者影像學(xué)上發(fā)生在不同位置和腦血管流域的反復(fù)發(fā)生的特魯索綜合征十分罕見，現(xiàn)我們報(bào)道1例以急性多發(fā)腦梗死為首發(fā)癥狀的肺鱗狀細(xì)胞癌患者，并分析其臨床特點(diǎn)及病程演變中的影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)彌散加權(quán)成像上梗死灶涉及3個(gè)及3個(gè)以上血管分布區(qū)域的(多流域)腦梗死患者的重視。

1 臨床資料

患者，男性，68歲，因“左側(cè)肢體麻木、右下肢肢體無力6 d”于2017年10月25日以“腦梗死”入院。患者于入院前6 d無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木及右下肢無力，走路不穩(wěn)，向一側(cè)偏斜，伴有飲水嗆咳，近期體重未見明顯增減。既往吸煙史30 y，冠心病、糖尿病病史13 y，腦梗死病史半年，否認(rèn)家族性疾病遺傳史。入院查體洼田飲水試驗(yàn)2級(jí)，右側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg試驗(yàn)陽性，左側(cè)肢體痛覺減退，右側(cè)肢體病理征陽性,其余查體未見明顯異常。輔助檢查：腫瘤標(biāo)志物、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高(見表1、表2)。頸部動(dòng)脈彩超示頸動(dòng)脈內(nèi)中膜不均勻增厚、雙側(cè)頸部動(dòng)脈斑塊形成(多發(fā))、右側(cè)頸總動(dòng)脈中段狹窄(﹤50%)、右側(cè)椎動(dòng)脈發(fā)育不對(duì)稱，右側(cè)管腔細(xì)，考慮右側(cè)椎動(dòng)脈發(fā)育不良。顱內(nèi)段血管彩色多普勒超聲示左側(cè)大腦中動(dòng)脈輕度狹窄。肺動(dòng)脈CTA示雙肺上葉肺動(dòng)脈分支限局性點(diǎn)條狀低密度影，不除外小栓子或偽影。心臟彩超及心電圖未見異常?；颊咴?017年3月11日因右側(cè)肢體無力3 d于我院門診行頭部MRI+DWI檢查,本次入院前于2017年10月19日于外院行頭部MRI+DWI檢查，均提示雙側(cè)多發(fā)急性腦梗死(見圖1、圖2)。肺部多排CT二期增強(qiáng)示左肺上葉團(tuán)片影，伴縱膈、左肺門淋巴結(jié)腫大，不除外惡性病變，建議進(jìn)一步檢查；雙肺間質(zhì)性肺炎。肺組織穿刺病理示穿刺組織內(nèi)可見癌浸潤(rùn)，免疫組化結(jié)果支持為低分化鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化結(jié)果顯示：Ki-67(+70%)，AEI/AE3(+)，CK/56，P40(部分+)，TTF-1(-)，CK(7+)，Syn(-)，CgA(-) ，Ventana：ALK(-)，Vimentia(-)，Napsina(-)，P63(+)?；颊哂?017年11月15日轉(zhuǎn)入我院腫瘤科行放療及化療，于2017年11月30日放棄治療?；颊叱鲈涸\斷為左肺低分化鱗狀細(xì)胞癌(Ⅳ期)、急性腦梗死、特魯索綜合征。

表1 患者入院后兩次腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)

表2 患者入院后凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)

2 討 論

特魯索綜合征是指一種與癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)，其中靜脈血栓栓塞癥是最常見的癌癥相關(guān)血拴形成的臨床表現(xiàn)，最常見的原發(fā)腫瘤部位是肺(17%)，還可見于胰腺(10%)、結(jié)直腸(8%)、腎臟(8%)和前列腺(7%)[2]。其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素十分復(fù)雜且尚不明確，目前已知癌癥的存在會(huì)通過一系列分子機(jī)制影響凝血過程，比如產(chǎn)生組織因子、炎性細(xì)胞因子、半胱氨酸蛋白酶、高分子黏蛋白、纖溶酶原激活物抑制物等，破壞患者的凝血和纖維蛋白溶解機(jī)制，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，此外，抗癌藥物的應(yīng)用也會(huì)增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[1～3]。血漿D-二聚體是反映纖維蛋白溶解功能的指標(biāo)，患者D-二聚體升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)而產(chǎn)生繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，在一定程度上反映患者高凝狀態(tài)的嚴(yán)重程度[4]。以往研究表明，特魯索綜合征患者的血漿D-二聚體水平與傳統(tǒng)意義上腦梗死患者的血漿D-二聚體水平相比顯著升高[4,5]。因此，我們可以通過檢測(cè)患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平及血漿中D-二聚體水平來協(xié)助判斷腦梗死病因。

無論潛在的發(fā)病機(jī)制如何，治療特魯索綜合征的主要辦法就是盡可能通過外科手術(shù)、放療、化療等方法消除惡性腫瘤[1,6]。此外，低分子肝素治療應(yīng)作為此類患者的首選治療。低分子肝素通過抗凝血酶、激活肝素輔助因子Ⅱ和蛋白質(zhì)C系統(tǒng)、促進(jìn)組織因子途徑抑制物的釋放、中和各種炎癥因子和趨化因子等機(jī)制，緩解患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，同時(shí)還通過阻斷L-選擇素和P-選擇素與配體的特異性結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的大量擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[1]。研究表明，低分子肝素可能在短期內(nèi)有效控制特魯索綜合征的臨床癥狀，并在一定程度上預(yù)防下次血栓栓塞事件的發(fā)生，而直接口服抗凝劑尚未被推薦使用于此類癌癥患者[7～9]。

根據(jù)以往報(bào)道，特魯索綜合征患者的影像學(xué)通常表現(xiàn)為“三流域征”(Three Territory Sign,TTS)，即病變部位累及單側(cè)或雙側(cè)(雙側(cè)多見)前、后循環(huán)，包括3個(gè)或3個(gè)以上血管分布區(qū)域[10,11]，病變多呈無強(qiáng)化、非環(huán)形、聚集成團(tuán)或單一部位的MRI彌散加權(quán)成像(DWI)高信號(hào)，直徑約0.5～2.0 mm，以小梗死灶為主，單純大面積梗死少見，多位于雙側(cè)大腦半球及小腦半球皮質(zhì)、皮質(zhì)下或深部白質(zhì)區(qū)，分水嶺少見，無彌漫皮質(zhì)帶狀或深部灰質(zhì)核團(tuán)受累[11～13]。本例患者在惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前，兩次行頭部MRI+DWI均發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多發(fā)急性腦梗死灶，第一次累及雙側(cè)前循環(huán)和后循環(huán)，位于雙側(cè)顳頂葉皮質(zhì)及半卵圓中心白質(zhì)內(nèi)、雙側(cè)小腦半球，數(shù)量約10～20個(gè)；第二次再次累及雙側(cè)前循環(huán)和后循環(huán)，位于腦干、雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)額頂枕葉皮質(zhì)、半卵圓中心白質(zhì)，分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，數(shù)量大于30個(gè)?；颊咴谖唇邮苤委煹那闆r下，第二次頭部MRI DWI上顯示少許梗死灶信號(hào)消失，提示梗死灶有吸收，而右側(cè)頂葉、雙側(cè)小腦前、后葉高信號(hào)影增多，腦干、額葉及枕葉層可見新發(fā)高信號(hào)，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，提示患者反復(fù)發(fā)生不同部位多流域腦梗死(2次特魯索綜合征)，病情進(jìn)行性加重。

本病需與以下幾種疾病進(jìn)行鑒別診斷： 心源性腦栓塞：患者通常有明確的心臟疾病相關(guān)病史，影像學(xué)上容易累及皮質(zhì)或深灰質(zhì)交界區(qū)，前循環(huán)較后循環(huán)多見，梗死灶通常比特魯索綜合征少[14]；分水嶺或低灌注腦梗死：梗死灶多分布于血管的交界區(qū)，多累及單側(cè)，頭頸部血管檢查有嚴(yán)重血管狹窄的證據(jù)[12]；腦轉(zhuǎn)移瘤：患者有腫瘤病史，影像學(xué)梗死灶多位于皮髓質(zhì)交界區(qū)，瘤周水腫廣泛，占位效應(yīng)明顯，增強(qiáng)掃描可見明顯的強(qiáng)化影像，以環(huán)形強(qiáng)化多見，瘤內(nèi)壞死時(shí)，囊壁呈厚薄不均或壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化[15]。

本例患者CA125、CA724、細(xì)胞角蛋白19片段、鱗狀細(xì)胞癌抗原及血漿D-二聚體水平均有不同程度的升高，無頭頸部責(zé)任血管的明顯狹窄、無心臟贅生物，未經(jīng)放化療及肝素治療的情況下，兩次影像學(xué)表現(xiàn)為部位不同的進(jìn)展性皮質(zhì)及皮質(zhì)下散在的多發(fā)腦梗死灶，同時(shí)累及雙側(cè)前后循環(huán)，與其他原因所致的腦梗死可進(jìn)行鑒別。由此，可以推測(cè)本例患者的發(fā)病機(jī)制可能是由于未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制肺癌進(jìn)展及進(jìn)行抗凝治療，患者血液持續(xù)處于高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致了腦梗死的多次發(fā)生、發(fā)展。因此，對(duì)于D-二聚體明顯增高，影像學(xué)表現(xiàn)為散在的、多發(fā)的、累及多血管流域的腦梗死患者，應(yīng)警惕特魯索綜合征，需要及時(shí)通過血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、PET-CT等方法排查患者有無隱匿性惡性腫瘤，并立即進(jìn)行低分子肝素抗凝治療及針對(duì)原發(fā)腫瘤的手術(shù)或放化療，以改善患者臨床癥狀及預(yù)后。