伴麻痹性癡呆的神經(jīng)梅毒患者的臨床特征及診斷指標(biāo)分析

丁琦超, 陸 悅, 孫 旭, 畢曉瑩

神經(jīng)梅毒是由蒼白密螺旋體侵入神經(jīng)系統(tǒng)造成的疾病,可以發(fā)生在梅毒的各個(gè)時(shí)期,晚期更加多見(jiàn)。其臨床表現(xiàn)多樣[1],按照受累部位分為間質(zhì)性神經(jīng)梅毒和實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒,前者包括腦膜血管型神經(jīng)梅毒、腦膜炎型神經(jīng)梅毒,后者主要包括GPI、脊髓癆等。目前大部分研究單純歸納GPI患者的臨床特征、影像學(xué)數(shù)據(jù)等,還有一些研究關(guān)注于GPI與其他類型癡呆的對(duì)比[2,3],但據(jù)了解,少有研究關(guān)注和探索有助于臨床醫(yī)師識(shí)別伴GPI神經(jīng)梅毒患者的生物學(xué)標(biāo)記物及影像學(xué)特征。本研究通過(guò)比較GPI患者與不伴GPI神經(jīng)梅毒患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像檢查結(jié)果,尋找有助于診斷伴GPI的神經(jīng)梅毒患者的血清學(xué)指標(biāo),降低GPI在神經(jīng)梅毒患者中的漏診率以及誤診率,實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療。

1 對(duì)象與研究方法

1.1 本研究納入了2010年1月1日-2021年6月1日年間就診于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的104例神經(jīng)梅毒患者的人口學(xué)資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)數(shù)據(jù)等,納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首先入組患者需符合神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①CSF FTA-ABS(熒光梅毒螺旋體抗體吸收試驗(yàn))和/或VDRL(性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn))陽(yáng)性，無(wú)法開(kāi)展以上檢查時(shí)，可用TPPA(梅毒螺旋體明膠顆粒凝聚試驗(yàn))和TRUST(甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn))替代；②腦脊液中蛋白含量大于450 mg/L，白細(xì)胞數(shù)值大于5×106/L，且排除會(huì)造成以上指標(biāo)異常的其他疾病[4]。(2)GPI患者符合以上神經(jīng)梅毒的診斷，同時(shí)有認(rèn)知功能受損和/或精神行為異常的臨床表現(xiàn)，使用蒙特利爾認(rèn)知量表評(píng)估認(rèn)知功能(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他可能影響認(rèn)知功能的疾病，例如血管性癡呆、阿爾茲海默癥等；(2)患有其他精神障礙,例如精神分裂癥、抑郁癥等；(3)合并有艾滋病的患者。

1.2 研究分組 根據(jù)以上納排標(biāo)準(zhǔn),將患者分為神經(jīng)梅毒伴GPI患者組(n=59)與神經(jīng)梅毒不伴GPI患者組(n=45)。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 利用MoCA量表評(píng)估患者的認(rèn)知功能,主要包括：視空間與執(zhí)行能力(5分)、命名能力(3分)、注意力與計(jì)算力(6分)、語(yǔ)言能力評(píng)定(3分)、抽象能力(2分)、延遲回憶(5分)及定向力(6分)，如果受教育年限<12 y加1分，得分<26的患者被認(rèn)定為存在認(rèn)知功能障礙。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基本資料 兩組患者的年齡、性別、BMI、不潔性生活史、腦梗病史、高血壓病、糖尿病及高脂血癥等基本資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者的基本資料比較(n=104)

表2 兩組患者的臨床表現(xiàn)對(duì)比(n=104)

2.3 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果 與不伴GPI組相比,伴GPI組患者外周血的中性粒細(xì)胞數(shù)、NLR、腦脊液蛋白含量更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t中性粒細(xì)胞=-2.6,P中性粒細(xì)胞數(shù)=0.009,tNLR=-3.09,PNLR<0.001,t腦脊液蛋白=-2.73,P腦脊液蛋白含量=0.006)兩組患者外周血的紅細(xì)胞數(shù)目、白細(xì)胞數(shù)目、血小板、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、HDL、LDL、總膽固醇、肌酐、尿素、尿酸、腦脊液有核細(xì)胞數(shù)、腦脊液壓力等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者的頭部影像學(xué)特征 本研究納入的104例患者中,由于各種原因,最終有75例患者配合完成了頭部MRI的檢查,其中兩組患者影像學(xué)上最常見(jiàn)的表現(xiàn)是缺血性卒中(49例),但是伴GPI組缺血性卒中的類型以腔隙性腦梗死為主(23/26,88.46%),主要分布在額葉皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)、顳葉,而提示新發(fā)腦梗死的僅3例,梗死部位為側(cè)腦室旁(2例)、頂葉(1例)；不伴GPI組MRI表現(xiàn)為缺血性卒中的患者以新發(fā)腦梗死為主(18/23,78.26%),梗死部位主要為側(cè)腦室旁(5例),基底節(jié)區(qū)(4例),顳葉(4例),腦干(4例),頂葉(2例),額葉(2例),枕葉(2例),小腦(1例)(見(jiàn)表4)。

表4 兩組患者頭部MRI表現(xiàn)

2.5 ROC曲線分析顯示血清中性粒細(xì)胞數(shù)的AUC值為0.679(95%CI0.56～0.79,P<0.05),NLR的AUC值為0.697(95%CI0.58～0.81,P<0.05),腦脊液蛋白的AUC值為0.648(95%CI0.52～0.77,P<0.05)(見(jiàn)圖1)。血清中性粒細(xì)胞診斷神經(jīng)梅毒伴GPI的最佳界值為≥5.2×109/L,靈敏度50%,靈敏度81.1%,NLR的最佳界值為≥2.8,此時(shí)靈敏度為60.4%,特異度78.4%,腦脊液蛋白量的最佳界值為≥755 mg/L,靈敏度為54.2%,特異度為78.4%。我們分別將分類變量NLR≥2.8,腦脊液蛋白≥755 mg/L,臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力作為自變量納入二元Logistic回歸方程[由于中性粒細(xì)胞的界值無(wú)明顯診斷意義(靈敏度50%),故未納入],得到兩變量(NLR+腦脊液蛋白含量)的預(yù)測(cè)模型的AUC可以達(dá)到0.746(95%CI0.64～0.85,P<0.001);另一兩變量(NLR+臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力)預(yù)測(cè)模型的AUC值可以達(dá)到0.766(95%CI0.67～0.87,P<0.001);三變量(NLR+腦脊液蛋白含量+臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力)的AUC值可以達(dá)到0.83(95%CI0.74～0.92,P<0.001)(見(jiàn)圖2)。

圖1 圖中為NLR,腦脊液蛋白含量,血清中性粒細(xì)胞數(shù)的ROC曲線

圖2 圖中為分類變量NLR≥2.8，腦脊液蛋白≥755 mg/L，臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力,以及兩變量(NLR+腦脊液蛋白含量)的預(yù)測(cè)模型、兩變量(腦脊液蛋白含量+臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力)、三變量(NLR+腦脊液蛋白含量+臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力)的ROC曲線

3 討 論

GPI是神經(jīng)梅毒晚期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,約占神經(jīng)梅毒病例的38.9%～49%,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知障礙,常伴有精神行為異常[5]。但由于當(dāng)今抗生素的廣泛使用,GPI的臨床癥狀越來(lái)越不典型,呈現(xiàn)多樣化,給臨床醫(yī)師的鑒別診斷工作增加困難,早期易被誤診為精神分裂癥、病毒性腦炎、情緒障礙等,有研究報(bào)道誤診率可達(dá)63.53%[6],大大增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān),也不利于患者的預(yù)后。

本次研究發(fā)現(xiàn)不伴GPI組患者表現(xiàn)為肢體無(wú)力癥狀的比例顯著高于GPI組患者,納入二元Logistic回歸得到有無(wú)肢體無(wú)力的臨床表現(xiàn)可以作為伴GPI神經(jīng)梅毒患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=4.86,95%CI1.93-12.2)。結(jié)合兩組部分患者頭部MRI,不伴GPI組表現(xiàn)為新發(fā)腦梗死的患者顯著多于GPI組,且梗死部位多位于側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、顳葉等大腦中動(dòng)脈供血區(qū),這與腦膜血管神經(jīng)梅毒的特征影像學(xué)表現(xiàn)相符[7]。該區(qū)域受累較容易出現(xiàn)肢體無(wú)力、偏身感覺(jué)障礙等癥狀。從病理生理機(jī)制上講,腦膜血管型梅毒通常在感染梅毒螺旋體的早期(1～10 y)發(fā)病[8],由于蒼白螺旋體侵入患者腦膜,促使血管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),造成局灶性動(dòng)脈內(nèi)膜炎,易發(fā)生腦卒中事件,大腦中動(dòng)脈是最常見(jiàn)的受累動(dòng)脈,發(fā)生率為66%[9]。而GPI則主要由于病原體入侵腦實(shí)質(zhì)造成,其主要的病理改變是神經(jīng)纖維損害和神經(jīng)元的數(shù)量減少,常在感染梅毒螺旋體的晚期10～20 y發(fā)生[10],且發(fā)展為晚期神經(jīng)梅毒的患者不一定出現(xiàn)過(guò)早期神經(jīng)梅毒的臨床癥狀。兩組患者在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素上(高血壓、糖尿病、血脂、年齡、既往腦梗病史等)均不存在差異,所以我們推測(cè)這是兩組患者血管本身存在的病理生理狀態(tài)造成的。

根據(jù)我們的研究,神經(jīng)梅毒患者腦脊液蛋白≥755 mg/L時(shí),其伴發(fā)GPI的風(fēng)險(xiǎn)是腦脊液蛋白<755 mg的患者的5.02倍,而當(dāng)NLR≥2.8時(shí),伴發(fā)GPI的風(fēng)險(xiǎn)則是NLR<2.8的患者的4.31倍,但是這兩項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)神經(jīng)梅毒患者伴發(fā)GPI的概率的AUC分別為0.66、0.68,預(yù)測(cè)價(jià)值較低,于是我們將兩項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)納入預(yù)測(cè)模型,得到雙變量模型的AUC為0.75(95%CI 0.64～0.85,P<0.001),有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,進(jìn)一步將臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力作為變量納入二元Logistic模型,最終得到的三變量模型(NLR+腦脊液蛋白含量+臨床表現(xiàn)有無(wú)肢體無(wú)力)的AUC可以達(dá)到0.831 (95%CI0.74～0.92,P<0.001),取得了更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。GPI組患者的腦脊液蛋白含量要高于認(rèn)知正常組,可能與GPI患者的腦(脊)膜中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)更為劇烈[11],或者血腦屏障破壞的較為嚴(yán)重相關(guān)[12]。NLR是一種獲取容易,價(jià)格低廉的評(píng)價(jià)人體炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo),而且與中性粒細(xì)胞數(shù)目這單一指標(biāo)相比,NLR不大容易受到體液失衡(如脫水)的影響,有研究發(fā)現(xiàn)NLR的水平與阿爾茲海默癥(AD)呈正相關(guān)[13,14],還與患MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān),且當(dāng)NLR≥2.07時(shí)MCI的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比NLR<2.07的人群高6倍[15],還有研究發(fā)現(xiàn)NLR與情緒、精神障礙同樣存在相關(guān)[16],作為一種外周的血清學(xué)指標(biāo),它如何與認(rèn)知損害相聯(lián)系還尚未研究清楚,有的假說(shuō)認(rèn)為NLR較高的患者的血管內(nèi)皮損害更嚴(yán)重,加重動(dòng)脈粥樣硬化,從而使得大腦內(nèi)小動(dòng)脈更容易產(chǎn)生梗死,引起腦白質(zhì)的變性[17],較高水平的血清中性粒細(xì)胞數(shù)目,提示著人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的較高程度的激活,活化的中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子,激活其他免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)其穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞,遷移至炎癥部位,啟動(dòng)炎癥因子瀑布[18]。在這些機(jī)制作用下,GPI患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)促炎因子相對(duì)增多,進(jìn)而誘發(fā)了大腦中免疫系統(tǒng)的異常激活,以及氧化應(yīng)激反應(yīng),雖然這是機(jī)體的自身保護(hù),但是也對(duì)顱內(nèi)血管,大腦實(shí)質(zhì)造成了損害[19,20]。

GPI的治療目前以青霉素為主,經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療,這種因梅毒螺旋體感染造成的“可逆性認(rèn)知下降”往往可以得到改善。為了更好提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后以及對(duì)治療的依從性,有研究指出在規(guī)范化驅(qū)梅治療的前提下,使用頭孢曲松鈉與阿立哌唑聯(lián)合治療在改善患者精神癥狀方面取得了良好的效果[21],GPI早期使用多奈哌齊也能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,增加乙酰膽堿的含量,來(lái)改善患者認(rèn)知功能[22],由此看來(lái),早期診斷GPI,并早期介入干預(yù)治療,可以使患者的治療效果大大提高。

本研究的限制：首先,最大的限制在于本研究是一項(xiàng)橫斷面研究,樣本量偏小,不同醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行的臨床評(píng)估未能達(dá)到統(tǒng)一,且頭部MRI的數(shù)據(jù)缺失較多。其次,此次研究未能納入炎癥因子(如IL-1、IL-8、TNF-α等)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步研究,而根據(jù)此次研究的結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)炎癥在GPI患者認(rèn)知功能下降,精神情緒異常的發(fā)展進(jìn)程中起著重要的作用,對(duì)炎癥因子的研究或許可以更好的揭示其中的關(guān)系。

本研究,最終我們總結(jié)出當(dāng)神經(jīng)梅毒患者血清中NLR≥2.8,腦脊液蛋白含量≥755 mg/L,且臨床表現(xiàn)不存在肢體無(wú)力時(shí),我們應(yīng)該警惕其伴發(fā)GPI的可能,早期對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知,精神行為量表的評(píng)估,及時(shí)施加藥物及非藥物干預(yù),改善患者癥狀,以獲得更好的預(yù)后。此次研究我們發(fā)現(xiàn)GPI似乎與外周炎癥水平相關(guān),而認(rèn)知、情緒障礙與人體內(nèi)炎癥水平的相關(guān)性已經(jīng)在許多研究中得到驗(yàn)證[23],未來(lái)仍有待對(duì)GPI患者的炎癥因子(IL-1、IL-8、TNF-α等)等指標(biāo)進(jìn)行分析,有利于尋找更有效、更有針對(duì)性的藥物。如今影像學(xué)飛速進(jìn)展,利用靜息態(tài)功能磁共振(rsfMRI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像(ASL)、PET/SPECT等成像技術(shù)的研究越來(lái)越多,利用這些影像技術(shù)研究GPI患者與其他神經(jīng)梅毒患者,或者其他癡呆類型的患者的差異,可能也將會(huì)是未來(lái)研究的方向。