17例MELAS綜合征患者的臨床及頭部MRI特點分析

周 潔， 汪 昌， 歐夢迪， 余亞運， 喻緒恩,

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)綜合征是一種由線粒體功能和(或)結構障礙引起的線粒體腦肌病的一種常見類型，主要累及腦和橫紋肌。患者多在20歲前發(fā)病，少數在40歲以后發(fā)病[1]，其臨床多表現為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛等，在沒有進行肌肉病理和基因檢測前易被誤診為腦梗死、單純皰疹病毒性腦炎、高氨血癥、可逆性后部腦病綜合征、中樞神經系統(tǒng)血管炎等[2～4]，從而影響治療和預后?；驒z測、肌肉病理是確診MELAS綜合征的金標準[2]，二者對其診斷價值非常大，但不易重復檢查，不能動態(tài)觀察病情的演變，迄今臨床缺乏動態(tài)隨訪的檢查手段，尤其在預判卒中發(fā)作的前期提供預警檢查項目的相關研究。

頭部MRI是診斷MELAS綜合征的重要輔助手段，可行性和患者接受度更高，其特異性表現、動態(tài)變化與患者的臨床癥狀、病情變化、鑒別診斷及預后有直接關系[5]。目前對MELAS 綜合征的臨床表現、頭部MRI進行全面研究報道的相對較少，本文回顧性分析了17例MELAS綜合征患者的臨床及頭部MRI特點，以提高臨床醫(yī)師對MELAS綜合征頭部MRI特異性表現的認識，預判卒中再次發(fā)作，減少誤診漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對象 于2011年2月-2020年9月在我院收集病例資料，經基因檢測或肌肉活檢符合Yatsuga[6]等2012年提出的診斷標準，納入研究范圍。17例患者均通過肌肉病理或基因檢測確診，17例患者中男女比例為7∶10，發(fā)病年齡范圍為3歲～44歲，病程為1 m～15 y。基因檢測結果(見圖1)；肌肉病理結果(見圖2)。

圖1 患者mtDNA的 Sanger 測序結果:可見 A3243G 點突變(紅色箭頭所指)

A：不整邊肌纖維(HE染色，×200)；B：破碎紅纖維(RRF)(MGT染色，×200)；C：強反應性血管(SSVs)(SDH染色，×200)；D：大量藍纖維(S/C雙染，×200)(異常表現，黑色箭頭所指)圖2 肌肉病理結果

1.2 研究方法 回顧性統(tǒng)計了17例MELAS綜合征患者的臨床表現、頭部MRI資料，并統(tǒng)計了17例患者的其他檢查結果，包括靜止性乳酸、肌酸激酶、腦電圖和肌電圖檢查，最后進行分析。

2 結 果

2.1 臨床表現 癲癇(6/17)和頭痛(4/17)是本組患者主要的首發(fā)癥狀，另外本組中以嘔吐、視力障礙、右下肢無力、卒中樣發(fā)作、高乳酸血癥、上消化道出血、肺炎為首發(fā)癥狀的各1例。病程中常見臨床癥狀為頭痛(16例)、癲癇發(fā)作(15例)、視力障礙(14例)、精神癥狀(12例)、惡心嘔吐(9例)、聽力障礙(8例)、智力障礙(8例)、卒中樣發(fā)作(7例)，13例患者身材矮小。

2.2 一般檢查結果 17例患者中6例患者檢測自行車增量疲勞試驗的結果均為陽性；16例患者檢測靜止性乳酸的結果有11例(11/16)升高；12例患者檢測血肌酸激酶的結果有6例(6/12)升高。11例患者肌電圖檢測結果顯示5例(5/11)為肌源性損害。11例患者腦電圖檢測結果均為異常腦電圖。

2.3 頭部MRI結果 17例患者的頭部MRI均存在明顯異常，主要表現為大腦半球皮質區(qū)長T1、長T2信號，DWI序列和FLAIR序列呈高信號，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)，12例患者顳葉受累(12/17)，10例頂葉受累(10/17)，10例枕葉受累(10/17)，2例基底節(jié)區(qū)受累(2/17)，2例額葉受累(2/17)，單純累及顳葉3例，同時累及多個腦葉13例，6例患者有不同程度的大腦和(或)小腦萎縮。17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結果(見表1)?；颊叩湫皖^部MRI影像(見圖3)。

A：T1WI右側枕頂葉長T1信號；B：T2WI右側枕頂葉長T2信號；C：DWI右側枕顳葉及左側枕葉高信號；D：矢狀位T1WI枕頂葉長T1信號；E：DWI右側枕頂葉高信號；F：MRA未見明顯異常(異常病灶，紅色箭頭所指)圖3 MELAS綜合征患者頭部MRI、MRA結果

表1 17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結果

3 討 論

MELAS綜合征是X染色體隱性遺傳性疾病,主要為母系遺傳，少數為散發(fā)，且不是所有的世代都會表現出臨床癥狀，不同的家庭成員之間也會表現出不同的臨床癥狀，這與不同類型的細胞受影響有關[7]。MELAS綜合征發(fā)病年齡跨度較大，患者多在40歲前發(fā)病，75%患者20歲前發(fā)病[1]，本組患者中40歲以后發(fā)病的患者有2例，趙丹華等[8]報道了10例40歲以后發(fā)病的晚發(fā)型MELAS綜合征患者，也有個案報道患者74歲才被診斷為MELAS綜合征[9]。

MELAS綜合征的臨床表現多種多樣，主要為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、嘔吐、運動不耐受，可伴身材矮小、發(fā)際線低、乳酸酸中毒、認知功能減退等。本組患者以癲癇發(fā)作、頭痛為最常見的臨床癥狀和首發(fā)癥狀，本組患者多見癲癇發(fā)作與顳葉受累有關，謝后林等[10]也報道了5例MELAS綜合征患者中4例(80%)首發(fā)癥狀是癲癇發(fā)作。本病頭痛則主要表現為典型偏頭痛和無視覺先兆的普通型偏頭痛[11]，有學者提出頭痛類型為偏頭痛的MELAS綜合征患者更容易發(fā)生癲癇[12]，目前國內對MELAS綜合征頭痛情況的研究較少。本組患者中卒中樣發(fā)作率較低，可能與問診的準確度和臨床醫(yī)生對本病的了解有關。

本病可導致多系統(tǒng)受累，腦、肌肉、心臟受累較為常見。本病累及心臟時可表現為心肌炎、預激綜合征等，本組中例16合并心肌炎，例8合并預激綜合征，在患有本病的一些患者中，心肌病可轉化為心力衰竭，并最終導致死亡[13]，另外MELAS綜合征患者具有一定程度的動脈粥樣硬化樣血管脆弱性，從而顯著提高了他們對卒中樣發(fā)作的敏感性[14]；損害呼吸系統(tǒng)可表現為肺炎、肺部感染等，本組中例4合并肺部感染，例10死于重癥肺炎。Hayashi等[15]也曾報道了1例MELAS/Leigh綜合征患者在確診后5個月死于吸入性肺炎。內分泌系統(tǒng)受損可表現為甲狀腺功能亢進或減退、性功能減退、糖尿病等[16]。由于MELAS綜合征有豐富的臨床表現形式，具有“迷惑性”，所以臨床上對于疑似MELAS綜合征的患者要盡快做肌肉病理檢查和基因檢測，減少誤診漏診，確診后要積極防治其他系統(tǒng)損害。

基因檢測和肌肉病理是診斷MELAS綜合征的金標準[2]，血乳酸值、頭部MRI是診斷本病的重要手段。相比于基因檢測和肌肉活檢，頭部MRI受有創(chuàng)性、經濟、時間影響更小，是診斷MELAS綜合征的重要手段，在發(fā)現病灶的范圍、數目、特異性改變方面具有優(yōu)勢。MELAS綜合征的急性皮質病變最常影響初級視覺皮質、初級軀體感覺皮質、初級聽覺皮質和所有神經元密度高及代謝需求大的區(qū)域[17]，主要累及顳、頂、枕葉的皮質[2]，可同時累及多個腦葉，頭部MRI 可見長T1和長T2信號，FLAIR序列上呈高信號，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)。乳酸堆積會導致局灶性高灌注，同時乳酸堆積和腦血流量的增加會加重卒中發(fā)作時神經損傷，在頭部MRI中可見卒中發(fā)作導致的神經損傷是可逆的，這說明神經元和神經膠質尚未達到不可逆的程度[18,19]。在頭部MRI中可見患者反復發(fā)生卒中樣病變并且腦萎縮緩慢進展，伴隨這一變化，40%～90%的患者會出現認知障礙[20]。本組病例中患者均行頭部MRI檢查，顯示腦部病變主要分布在顳葉、頂葉和枕葉，以大腦半球皮質區(qū)長T1、長T2信號為特征性表現，且DWI和FLAIR序列呈高信號，主要為皮質受累，白質區(qū)較少受累，且病灶分布多呈不對稱性，可單發(fā)，也可為散在多發(fā)，皮質區(qū)的病變分布不沿供血動脈走形，這點可以與急性腦梗死進行鑒別，隨著病情進展，隨訪過程中患者病灶的范圍、數目發(fā)生了一定程度上的改變，呈現出此消彼長、反復性、游走性的現象，有學者解釋這種現象主要是由基因缺陷導致的病變活動性持續(xù)存在導致的[21]。

綜上所述，MELAS綜合征常引起多系統(tǒng)損害，可出現不同臨床特征，臨床上遇到青年腦卒中患者，尤其是頭部MRI提示顳葉、枕葉、頂葉異常信號并且病程中伴有偏頭痛、癲癇發(fā)作、視力障礙等癥狀的患者，要警惕是否為MELAS綜合征，并及時做肌肉病理和基因檢測以進一步確診，減少誤診誤治。