伴有腦白質(zhì)高信號的多系統(tǒng)萎縮患者臨床特征分析

黃晶晶， 陳志剛， 張新寧， 王 垚， 薛 靜 冉維正， 田文楊， 趙倩煜， 郭冰玉， 李學軍

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一種罕見的且具有致死性的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)可見帕金森樣癥狀、小腦性共濟失調(diào)和自主神經(jīng)功能障礙[1]。其主要病理特征是少突膠質(zhì)細胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集形成包涵體，導致了少突膠質(zhì)細胞功能障礙，從而引起脫髓鞘改變以及對神經(jīng)元營養(yǎng)支持作用的減少[2]。因此，除神經(jīng)元丟失外，白質(zhì)退行性變可能是MSA的核心特征。腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)是臨床常見的腦血管病之一，腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity,WMH)是其常見的影像學表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)可見認知障礙、步態(tài)障礙、情感障礙及二便障礙。因此，CSVD共患病可能加重MSA患者的臨床癥狀。本研究通過觀察MSA伴WMH患者的臨床特征，進一步對不同程度的WMH進行劃分，旨在探討WMH與MSA患者臨床癥狀的相關(guān)性，以及MSA患者出現(xiàn)WMH的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年5月-2021年8月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院就診的MSA患者88例。納入標準：(1)符合2008年Gilman等[1]提出的第二版診斷標準中可能或很可能的MSA；(2)年齡30～80歲。排除標準：(1)其他原因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變：如多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、一氧化碳中毒、腦積水、腦部腫瘤、顱腦外傷等；(2)卒中或心肌梗死病史；(3)合并嚴重心肝腎臟器功能障礙或惡性腫瘤；(4)有精神疾病或不能配合認知測試者。本研究通過了北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 資料采集 收集患者的一般人口學信息和腦血管病危險因素相關(guān)的既往病史。

采用統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮量表(unified multiple system atrophy rating scale,UMSARS)總分、UMSARS第四部分整體失能等級(UMSARS Ⅳ)評估患者整體病情嚴重程度。采用蒙特利爾認知評估量表(the Montreal cognitive assessment scale,MoCA)評估認知功能。運動癥狀評估采用UMSARS第二部分運動檢查(UMSARS Ⅱ)，分別記錄UMSARSⅡ總分及震顫、強直、運動遲緩、共濟失調(diào)、步態(tài)姿勢異常的亞分數(shù)。其中震顫=2.4靜止性震顫+2.5動作性震顫；強直=2.6張力增高；運動遲緩=2.7快速輪替+2.8輕叩對指+2.9腿部靈活度+2.11從座位上站起；共濟失調(diào)=2.7快速輪替+2.8輕叩對指+2.9腿部靈活度+2.10跟膝脛試驗；步態(tài)姿勢異常=2.12姿勢+2.13身體搖晃+2.14步態(tài)。

采用膀胱過度活動癥癥狀評分(the overactive bladder symptom score,OABSS)評估受試者尿頻尿急癥狀，采用國際尿失禁咨詢問卷簡表(the International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form,ICIQ-SF)評估尿失禁癥狀，采用Wexner便秘評分評估便秘癥狀，并統(tǒng)計受試者有無大便失禁癥狀。

回顧患者量表評估前后3個月內(nèi)的MRI檢查結(jié)果，結(jié)合T1WI、T2WI和T2FLAIR序列，由兩名經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進行Fazekas量表評分，分為腦室周圍白質(zhì)高信號(periventricular white matter hyperintensity,PVH)0～3分，和深部白質(zhì)高信號(deep white matter hyperintensity,DWMH)0～3分[3,4]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料分析 本研究共納入研究對象88例，男性61例，女性27例；年齡40～78歲，平均(56.57±8.14)歲；發(fā)病年齡39～77歲，平均(53.95±7.93)歲；MSA-帕金森型(MSA-Parkinsonian subtype,MSA-P)27例(30.68%)，MSA-小腦共濟失調(diào)型(MSA-cerebellar ataxia,MSA-C)61例(69.32%)；可能的MSA29例(32.95%)，很可能的MSA59例(67.05%)。PVH評分0分23例(26.14%)，1分57例(64.77%)，2分8例(9.09%)，無3分患者。DWMH評分0分41例(46.59%)，1分39例(44.32%)，2分8例(9.09%)，無3分患者(見表1、表3)。

表1 PVH不同等級患者一般資料的比較

表2 PVH不同等級患者臨床特征的比較

表3 DWMH不同等級患者一般資料的比較

2.2 PVH不同等級患者臨床特征的比較 PVH不同等級患者在UMSARS總分、UMSARS Ⅱ、UMSARS Ⅳ評分方面存在顯著性差異(P<0.05)，在病程、臨床亞型、診斷等級、UMSARS Ⅰ、震顫、強直、運動遲緩、共濟失調(diào)、步態(tài)姿勢異常、MoCA、OABSS、ICIQ-SF、Wexner得分、大便失禁方面差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。

2.3 DWMH不同等級患者臨床特征的比較 DWMH不同等級患者在UMSARS總分、UMSARSⅠ、UMSARSⅡ、UMSARS Ⅳ評分方面存在顯著性差異(P<0.05)，在病程、臨床亞型、診斷等級、震顫、強直、運動遲緩、共濟失調(diào)、步態(tài)姿勢異常、MoCA、OABSS、ICIQ-SF、Wexner得分、大便失禁方面差異無統(tǒng)計學意義(見表4)。

表4 DWMH不同等級患者臨床特征的比較

2.4 MSA患者發(fā)生WMH危險因素的有序Logistic回歸分析 分別以PVH、DWMH評分作為因變量，對一般資料的單因素分析中P<0.05的指標進一步行有序Logistic回歸分析。因發(fā)病年齡與入組年齡存在相關(guān)性，因而只納入入組年齡。結(jié)果顯示，入組年齡、高血壓史是MSA患者發(fā)生PVH或DWMH的獨立危險因素(見表5、表6)。

表5 MSA患者發(fā)生PVH危險因素的有序Logistic回歸分析

表6 MSA患者發(fā)生DWMH危險因素的有序Logistic回歸分析

3 討 論

MSA是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，以自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、小腦性共濟失調(diào)為特征，病情進展迅速，目前缺乏有效的治療手段，預(yù)后極差[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者中存在廣泛的白質(zhì)損害，這是MSA特有的表現(xiàn)。一種解釋是，MSA中的白質(zhì)異常最初可能高度局限于大腦的脆弱區(qū)域，隨疾病的發(fā)展而擴大；另一種觀點認為，白質(zhì)異常一開始就是彌散性的，隨著疾病的發(fā)展變得越來越嚴重[6]。這反映了α-syn在少突膠質(zhì)細胞中的廣泛聚集，從而導致少突膠質(zhì)細胞功能障礙和進行性脫髓鞘[7]。Del Campo等研究表明，MSA患者存在普遍的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，與運動癥狀和認知功能相關(guān)[6]。因此，MSA患者的白質(zhì)損害值得重視。

本研究納入88例MSA患者，其中65例(73.86%)伴PVH，47例(53.41%)伴DWMH。Hatakeyama等納入59例MSA患者，進行PVH分級的中位數(shù)為1(1～2)，DWMH分級的中位數(shù)為1(0.75～2)[8]。Rulseh等納入20名MSA患者和20名健康對照組行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)兩組受試者間的白質(zhì)存在廣泛的差異，主要體現(xiàn)在增加的RD值和MD值上，MD值是白質(zhì)的敏感性但非特異性標記，RD值已被證明與髓鞘的完整性相關(guān)[9]。這提示白質(zhì)可能是MSA患者不良預(yù)后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，PVH、DWMH分級均與患者的UMSARS總分及Ⅳ分數(shù)相關(guān)，DWMH分級又與UMSARSⅠ相關(guān)，提示W(wǎng)MH與患者的病情嚴重程度相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)WMH評分與病程、臨床亞型、診斷等級間的相關(guān)性，提示白質(zhì)損害在不同分型、不同診斷等級的MSA患者中普遍存在。白質(zhì)受損可能參與了MSA的發(fā)病過程，且與病程無關(guān)，提示可能是發(fā)病因素，并非繼發(fā)性改變，可能是預(yù)測MSA進展和預(yù)后的潛在生物標志物。

已有研究表明，MSA患者存在全腦彌散性白質(zhì)異常，與運動癥狀(UMSARS Ⅱ)有關(guān)[6]。一項基于體素的形態(tài)計量學研究對14例MSA患者和14例健康對照組研究發(fā)現(xiàn)，小腦和部分皮質(zhì)區(qū)的灰質(zhì)減少，小腦、小腦腳和腦干的白質(zhì)減少，進一步隨訪1 y發(fā)現(xiàn)，MSA患者有額外的胼胝體白質(zhì)受損，這可能反映了神經(jīng)退行性變和皮質(zhì)萎縮的一種特異性疾病模式，也與MSA患者的運動功能損害相符[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦室旁WMH和深部WMH均與MSA患者的運動癥狀相關(guān)，隨WMH評分升高運動癥狀加重。其機制可能與WMH累及與運動相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，白質(zhì)纖維束損傷影響脊髓對運動的控制[11～13]，白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，導致結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率降低，從而影響運動任務(wù)中最佳信息的處理和整合[11,14,15]。

既往研究表明，MSA的認知損害可能與皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)功能障礙與皮質(zhì)萎縮之前的腦白質(zhì)變性相關(guān)[16]。Hatakeyama等研究發(fā)現(xiàn)，WMH是MSA患者額葉功能障礙的預(yù)測因子，但并未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)退行性變與快速進展性認知障礙之間的關(guān)聯(lián)，可能是由于白質(zhì)損傷的特點更容易引起額葉功能障礙而不是整體認知功能受損[8]。Griffanti等具體研究WMH不同的病變部位對認知功能發(fā)現(xiàn)，相比DWMH而言，PVH與認知水平及下降速度顯著相關(guān)[17]，其病理機制可能與胼胝體、后扣帶白質(zhì)纖維改變、楔葉和額中回功能連接受損密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示，高PVH分級、高DWMH分級均與MSA患者的認知功能無關(guān)，可能與本研究選用MoCA量表評估患者的整體認知功能有關(guān)，今后的研究中需要更詳盡的認知測評，且進行隨訪以探索WMH與患者認知障礙進展的關(guān)系。

WMH的發(fā)生存在多種潛在的危險因素，加深對其危險因素的了解有助于進行早期臨床干預(yù)。Indelicato等研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者的臥位高血壓與腦白質(zhì)損害有關(guān)[18]。Lim等研究也表明，臥位收縮壓是WMH嚴重程度的主要影響因素，提示MSA患者存在腦靶器官損害[19]。本研究對MSA患者不同部位、不同嚴重程度WMH的危險因素進行單獨探究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓史均是MSA患者伴發(fā)PVH或DWMH的獨立危險因素。但值得注意的是，對MSA患者血壓的管理要更為謹慎，尤其是體位性低血壓嚴重的患者，臥位血壓非常高，而立位血壓卻低于正常范圍，盲目降壓可能會給患者帶來生命危險，未來需要進一步開發(fā)有效的超高血壓和低血壓的治療策略。此外，動態(tài)血壓波動對腦血流灌注及WMH的影響尚需進一步研究，也不應(yīng)排除少突膠質(zhì)細胞退變與WMH相關(guān)的可能性[20]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，部分MSA患者可見WMH、PVH、DWMH分級與患者的運動癥狀及病情嚴重程度相關(guān)。年齡和高血壓病史是MSA伴發(fā)PVH、DWMH的獨立危險因素，可能與其發(fā)病機制和預(yù)后有關(guān)。目前MSA的病因和發(fā)病機制尚不明確，治療手段有限，研究MSA發(fā)生、進展和預(yù)后的影響因素可為明確其發(fā)病機制和治療策略提供依據(jù)。由于本研究為單中心的回顧性研究，且MSA為罕見病，樣本量較少，研究結(jié)果存在一定的局限性，未來還需要更全面的縱向研究支持。