瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭的效果研究

石 鑫

（山東威海乳山市中醫(yī)院心病科，山東 威海 264500）

慢性心力衰竭（CHF）是一種由多種因素引起的臨床綜合征。此病具有較高的致殘率和致死率。近年來(lái)隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加劇，CHF 的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已成為我國(guó)心血管臨床重點(diǎn)防治的疾病[1]。CHF 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究指出，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）參與了心室重構(gòu)的過(guò)程，可間接反映CHF患者心功能損傷的程度，并與其預(yù)后密切相關(guān)[2-3]。美托洛爾是臨床上常用的β 受體阻滯劑，可減弱心肌的收縮力，降低心肌的耗氧量，改善心功能[4]。瑞舒伐他汀鈣是一種他汀類調(diào)脂藥。研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用，并能下調(diào)MMP 的表達(dá)，抑制心室重構(gòu)[5]。本文主要是探討用瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合美托洛爾治療CHF 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月至2021 年5 月我院收治的164例CHF 患者作為試驗(yàn)對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中關(guān)于CHF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；進(jìn)行心臟彩超檢查提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40% ；未使用過(guò)瑞舒伐他汀鈣或美托洛爾；對(duì)本研究知情同意。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有感染性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎原發(fā)疾病或自身免疫性疾?。缓喜⒂行募⊙?、心包填塞、肺栓塞、頑固性終末期心力衰竭等心肺疾??；對(duì)治療的依從性差或有藥物濫用史；存在認(rèn)知功能障礙或合并有精神性疾病，不能配合治療；臨床資料不全。隨機(jī)將其分為對(duì)照組與研究組，每組各有患者82 例。在對(duì)照組患者中，有男48 例，女34 例；其年齡為57 ～78 歲，平均年齡為（67.38±7.53）歲；其病程為3 ～13 年，平均病程為（7.05±1.32）年；其中，NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有21 例、48 例、13 例；合并有血脂異常、高血壓、腦血管疾病、糖尿病的患者分別有46 例、34 例、18 例、10 例。在研究組患者中，有男46 例，女36 例；其年齡為55 ～78 歲，平均年齡為（67.46±7.42）歲；其病程為3 ～15 年，平均病程為（7.12±1.47）年；其中，NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有20 例、47 例、15 例；合并有血脂異常、高血壓、腦血管疾病、糖尿病的患者分別有45 例、36 例、20 例、13 例。兩組患者的性別、年齡、病程、NYHA 心功能分級(jí)及合并癥等一般資料相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究得到了我院醫(yī)學(xué)理論委員會(huì)的審批。

1.2 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括對(duì)其基礎(chǔ)疾病進(jìn)行對(duì)癥支持治療和常規(guī)的抗CHF 治療，使用的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、正性心肌藥物、抗血小板聚集藥物等，并給予其康復(fù)鍛煉指導(dǎo)和飲食指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，用美托洛爾（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391）對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，起始劑量為6.25 mg/ 次，2 次/d，之后根據(jù)患者的病情調(diào)整用藥劑量，最大劑量不可超過(guò)80 mg/d。用瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合美托洛爾（其藥品信息及用法同上）對(duì)研究組患者進(jìn)行治療。瑞舒伐他汀鈣（生產(chǎn)廠家：南京先聲東元制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113246）的用法是：口服，起始劑量為10 mg/次，1 次/d，于每晚睡前口服，之后根據(jù)患者的病情調(diào)整用藥劑量，最大劑量不可超過(guò)20 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

1）比較兩組患者的臨床療效。參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)用顯效、有效、無(wú)效評(píng)估本研究中兩組患者的療效。顯效：治療后患者的臨床癥狀、體征完全消失，其NYHA 心功能分級(jí)提升2 級(jí)或達(dá)到Ⅰ級(jí)。有效：治療后患者的臨床癥狀、體征明顯改善，其NYHA 心功能分級(jí)提升1 級(jí)。無(wú)效：治療后患者的臨床癥狀、體征無(wú)改善，其NYHA 心功能分級(jí)未提升或下降。（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%=總有效率。2）比較兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)，包括LVEF、左室縮短分?jǐn)?shù)（FS）和心室舒張功能指標(biāo)E 峰與A 峰的比值（E/A）。上述心功能指標(biāo)均采用Philips iE33 心臟彩超診斷儀進(jìn)行測(cè)定，探頭頻率為2.5 MHz。3）比較兩組患者治療前后的運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。采用6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）評(píng)估兩組患者的運(yùn)力耐力，6MWT 距離不足150 m 表示患者存在重度CHF，6MWT 距離為150 ～450 m 表示患者存在中度CHF，6MWT 距離超過(guò)450 m 表示患者存在輕度CHF。采用明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量問卷表（MLHEQ）評(píng)估患者的生活質(zhì)量，該量表包含身體（8 條目）、情感（5 條目）、其他領(lǐng)域（8 條目）3 個(gè)維度，總分為105 分，患者的評(píng)分越高表示其生活質(zhì)量越差。4）比較兩組患者治療前后血清MMP-9、sST2 的水平，其檢測(cè)方法是：采集患者的空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心時(shí)間為20 min）分離出血清，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清中MMP-9、sST2的水平，檢測(cè)試劑購(gòu)自美國(guó)eBioscience 公司，檢測(cè)操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用獨(dú)立樣本t 或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組患者治療的總有效率為91.46%，對(duì)照組患者治療的總有效率74.39%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的LVEF、FS、E/A 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的LVEF、FS、E/A 均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者的LVEF、FS、E/A 均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 LVEF（%） FS（%） E/A治療前 治療3 個(gè)月后 治療前 治療3 個(gè)月后 治療前 治療3 個(gè)月后對(duì)照組（n=82） 36.66±3.51 45.51±5.24* 38.87±4.86 41.63±5.27* 0.80±0.07 1.04±0.07*研究組（n=82） 36.02±3.42 51.87±3.95* 38.36±4.69 43.10±3.75* 0.82±0.06 1.22±0.07*t 值 1.183 5.167 0.167 3.946 0.461 5.167 P 值 0.239 ＜0.001 0.261 0.027 0.249 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后6MWT 距離及MLHEQ評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的6MWT 距離、MLHEQ 評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的6MWT 距離均遠(yuǎn)于治療前，其MLHEQ 評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者的6MWT 距離遠(yuǎn)于對(duì)照組患者，其MLHEQ評(píng)分低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后6MWT 距離及MLHEQ 評(píng)分的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后6MWT 距離及MLHEQ 評(píng)分的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 6MWT 距離（m） MLHEQ 評(píng)分（分）治療前 治療3 個(gè)月后 治療前 治療3 個(gè)月后對(duì)照組（n=82） 312.25±26.33 368.59±28.75* 54.78±10.25 50.41±8.42*研究組（n=82） 309.19±25.94 427.89±35.17* 55.49±9.46 41.37±6.71*t 值 0.469 9.317 0.509 6.348 P 值 0.108 ＜0.001 0.247 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后血清MMP-9、sST2 水平的比較

治療前，兩組患者血清MMP-9、sST2 的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清MMP-9、sST2 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者血清MMP-9、sST2 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血清MMP-9、sST2 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血清MMP-9、sST2 水平的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 血清MMP-9（μg/L） 血清sST2(pg/mL)治療前121.05±9.17治療3 個(gè)月后 治療前 治療3 個(gè)月后對(duì)照組（n=82） 105.04±7.11* 51.05± 6.13 33.24± 2.85*研究組（n=82） 122.16±10.43 76.06±6.12* 51.1± 6.06 22.58± 3.04*t 值 0.943 10.264 0.315 4.627 P 值 0.276 ＜0.001 0.749 0.038

3 討論

CHF 是指由多種因素引起心肌損傷，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變及功能減退的一種臨床綜合征。此病是諸多心血管疾病進(jìn)展的終末階段。CHF 患者的病情嚴(yán)重，其死亡率和再住院率均較高，本病已成為導(dǎo)致住院患者死亡的主要原因之一[8]。目前，臨床上治療CHF的原則主要是延緩心室重構(gòu)和心肌纖維化、改善患者的生活質(zhì)量，常用的藥物有β 受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、正性心肌藥物、利尿劑等[9]。美托洛爾屬于β受體阻滯劑，是臨床上治療CHF 的代表藥物，可通過(guò)抑制交感神經(jīng)的興奮性而減弱兒茶酚胺的心臟毒性作用，降低心肌耗氧量，緩解心肌缺氧[10]，并能通過(guò)抑制腎素- 血管緊張素系統(tǒng)的亢奮，阻斷血管加壓素的分泌途徑，降低心臟后負(fù)荷，延緩心肌重構(gòu)，改善心功能[11]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了具有調(diào)脂的作用外，還具有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化和血管內(nèi)皮保護(hù)作用，在心律失常、冠心病心絞痛的治療中取得了較好的療效。瑞舒伐他汀鈣是一種新型的他汀類藥物，相較于常規(guī)的他汀類藥物（如阿托伐他汀鈣），其具有更強(qiáng)的藥理作用，且其治療效果更佳[12]。本研究的結(jié)果顯示，研究組患者治療的總有效率高于對(duì)照組患者，治療后其LVEF、FS、E/A 均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見，用瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合美托洛爾治療CHF 能改善患者的心功能，提升其臨床療效。筆者分析這可能與瑞舒伐他汀鈣的抗氧化應(yīng)激作用及血管內(nèi)皮保護(hù)作用有關(guān)。CHF 可導(dǎo)致心輸出量下降，使機(jī)體氧供應(yīng)不足，產(chǎn)生大量的氧自由基，激活氧化應(yīng)激機(jī)制，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，誘導(dǎo)心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡。而瑞舒伐他汀鈣具有較強(qiáng)的清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化的能力，可調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化應(yīng)激平衡，延緩心肌纖維化，改善心功能。同時(shí)，瑞舒伐他汀鈣可上調(diào)一氧化氮的表達(dá)、抑制內(nèi)皮素-1 的分泌，進(jìn)而可改善血管內(nèi)皮的功能，促進(jìn)受損心肌細(xì)胞的自我修復(fù)，減輕心肌損傷。CHF 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中細(xì)胞外基質(zhì)代謝變化引起心室重構(gòu)在本病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。MMPs 可參與心臟基質(zhì)的降解，其中MMP-9 為MMPs 家族的重要成員，可促進(jìn)生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞因子的表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)締組織生成，進(jìn)而可引起心肌細(xì)胞纖維化及心室不可逆性擴(kuò)張。sST2 可通過(guò)抑制IL-33/ST2L 信號(hào)通路而引起Th1/Th2細(xì)胞功能紊亂，加速心室重構(gòu)，它是反映心肌纖維化與心室重構(gòu)的敏感指標(biāo)[13]。研究表明，MMP-9、sST2 的表達(dá)水平與CHF 患者心功能損傷的程度密切相關(guān)[14]。本研究的結(jié)果顯示，治療后研究組患者血清MMP-9、sST2 的水平均低于對(duì)照組患者，其6MWT 距離遠(yuǎn)于對(duì)照組患者，其MLHEQ 評(píng)分低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示用瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合美托洛爾治療CHF 能改善患者血清MMP-9、sST2 的水平，提升其運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。

綜上所述，在對(duì)CHF 患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，為其聯(lián)用瑞舒伐他汀鈣與美托洛爾能顯著提高其療效，改善其心功能，提升其運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，并能下調(diào)其體內(nèi)MMP-9、sST2 的表達(dá)。