TIPS聯(lián)合PTVE治療自身免疫性肝硬化曲張靜脈出血療效分析

吳軍政，劉 圣，施海彬，楊 魏，田 偉，周海峰，周衛(wèi)忠

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 南京 210029

典型的自身免疫性肝病（autoimmune liver dis?eases，AILD）包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary bili?ary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（prima?ry sclerosing cholangitis，PSC）和自身免疫性肝炎（au?toimmune hepatitis，AIH）3類。AIH的病理特點是肝細胞的損傷，而PBC 和PSC 則以損傷膽道上皮細胞為特征［1］。約10%的AIH 或PBC 患者兼具AIH 和PBC的臨床特征，即PBC/AIH重疊綜合征。AILD的病因及發(fā)病機制復雜，當前的研究尚未完全闡明，其診斷與治療在臨床上仍具有挑戰(zhàn)性。

AILD 持續(xù)的慢性肝損傷會造成難以消除的炎癥、細胞增殖和細胞外基質蛋白沉積，并逐漸進展至肝硬化［2］。肝硬化導致的門脈高壓和/或肝功能障礙等相關并發(fā)癥會導致患者的病情迅速惡化。約1/3的肝硬化失代償患者會出現(xiàn)食管胃底曲張靜脈破裂出血，出血的患者3 個月病死率高達35%，2年病死率高達70%［3］。過去幾十年來，內鏡下治療被廣泛應用并作為肝硬化食管胃底曲張靜脈破裂出血的一線治療措施。然而，內鏡止血后1 年內再出血率高達60%，且部分大量出血患者無法行內鏡止血［4］。經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular in?trahepatic portosystemic stent shunt，TIPS）可以通過降低門脈壓力及術中聯(lián)合曲張靜脈栓塞（percutane?ous transhepatic variceal embolization，PTVE）有效地治療食管胃底曲張靜脈破裂出血［5-6］。然而，既往卻鮮有TIPS 應用在AILD 后肝硬化患者的報道。因此，本研究通過回顧性分析探討TIPS 聯(lián)合PTVE 治療AILD 后肝硬化患者食管胃底曲張靜脈破裂出血的安全性和有效性。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性分析了2015年8月—2021年9月南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的23 例由AILD 引起的肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的臨床資料。所有患者均符合以下標準：①根據(jù)臨床特征、實驗室、影像學及病理學檢查確診為AILD 引起的肝硬化（AIH、PBC 和PBC/AIH 重疊綜合征分別根據(jù)國際自身免疫性肝炎的簡化診斷標準［7］、2017 EASL 臨床實踐指南［7］和巴黎標準［9］進行診斷）；②經內鏡或選擇性血管造影證實為首次或復發(fā)性食管胃底曲張靜脈破裂出血；③保守和/或內鏡治療未能有效控制出血；④無肝移植適應證或患者拒絕肝移植。

本研究方案符合1975 年赫爾辛基宣言的倫理準則，并獲得南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 TIPS及PTVE

術前分析患者的增強CT 和/或MRI 影像學表現(xiàn)，明確肝靜脈與門靜脈的位置關系，并選擇合適的術中穿刺路徑。在麻醉評估后，對所有患者進行全身麻醉。通過腸系膜上動脈造影行間接門靜脈造影。按Seldinger 法穿刺右頸內靜脈，將穿刺套件（RUPS?100，Cook 公司，美國）置入肝靜脈。在血管造影的引導下經肝實質穿刺肝內門靜脈分支后，經導絲引入“豬尾巴”導管行直接門靜脈造影并測定門靜脈壓力。根據(jù)術中造影顯示的食管胃底曲張靜脈的數(shù)量和大小，采用不同規(guī)格的彈簧圈、醫(yī)用組織膠等材料將其完全栓塞。根據(jù)患者門靜脈壓力和血流動力學情況，選擇不同直徑的球囊擴張分流道（常規(guī)使用7 mm×80 mm球囊）。再根據(jù)分流道的長短，置入不同規(guī)格的TIPS專用支架（Viatorr，W L Gore&Asso?ciates公司，美國）。行門靜脈造影，確保支架位置準確，展開良好，隨后測量分流后門靜脈壓力（圖1）。術后住院期間采用低分子肝素皮下注射抗凝，出院后繼續(xù)口服利伐沙班抗凝治療1 年。術后聯(lián)合口服0.5 g熊去氧膽酸，每天1次，根據(jù)膽紅素的復查結果調整用藥。所有患者TIPS術后均因經濟條件限制或個人選擇未接受免疫治療。

圖1 1例59歲的PBC女性患者的術中造影Figure 1 Intra?operative fluoroscopy images of a 59?year?old female patient with PBC

1.2.2 并發(fā)癥

并發(fā)癥分為短期并發(fā)癥和長期并發(fā)癥。短期并發(fā)癥定義為術后2周內發(fā)生的并發(fā)癥。長期并發(fā)癥定義為在后續(xù)隨訪中觀察到的并發(fā)癥。使用West Haven標準［10］進行肝性腦病的診斷和嚴重程度評估。其他并發(fā)癥根據(jù)不良事件通用術語標準5.0（common terminology criteria for adverse events V5.0，NCI?CTCAE V5.0）進行評估，大于及等于Ⅲ級的定義為嚴重并發(fā)癥。

1.2.3 研究終點

主要終點是患者的即刻出血控制率（術后1 d內無再出血）。次要終點是累計再出血率、總生存期和無再出血生存期?？偵嫫诙x為患者從TIPS手術治療到因任何原因死亡或最后1次隨訪的時間。無再出血生存期定義為患者從TIPS 手術治療到出現(xiàn)曲張靜脈出血事件或最后1 次隨訪的時間。如果患者隨訪直至死亡未發(fā)生曲張靜脈出血事件，則認為無再出血生存期與總生存期的時間相同。此外，對術前及術后3個月的白蛋白水平、總膽紅素、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ?谷氨酰轉肽酶（gamma?glutamyl transpeptidase，GGT）、國際標準化比值、Child?Pugh評分、終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）評分和腹水進行比較。腹水主要通過計算機斷層掃描及腹部多普勒超聲進行評估。

1.2.4 隨訪

所有患者均定期隨訪至2021 年12 月或直到患者死亡。術后第1、3、6、12個月進行門診隨訪，然后每6個月門診隨訪1次。隨訪內容包括患者的臨床表現(xiàn)、肝腎功能、凝血功能、血氨水平、腹部增強CT檢查。對疑似分流道或支架功能障礙的患者進行直接門靜脈造影檢查，當有明確分流道或支架功能障礙時，建議患者進行TIPS修正術治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有統(tǒng)計分析均使用SPSS22.0 版軟件進行。計量資料均呈正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，并采用配對t檢驗進行比較。生存曲線采用Kaplan?Meier法計算。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

共23例患者納入本研究，包括男2例，女21例，年齡57～72歲，中位年齡64歲。所有患者的臨床特征見表1。6 例、13 例和4 例患者分別診斷為AIH、PBC和PBC/AIH重疊綜合征。

表1 23例自身免疫性肝病患者基線資料Table 1 Characteristics of 23 patients with AILD at admission

2.2 即刻出血控制率、再出血率、無再出血生存期和總生存期

即刻出血控制率為100%。術后1 d 內所有患者均無食管胃底曲張靜脈復發(fā)出血。隨訪期間，3例患者再次出現(xiàn)食管胃底曲張靜脈出血。1年、2年和3年的累計再出血率分別為9.6%、17.1%和17.1%（圖2）。無再出血生存期為70～1 308 d，中位是境455 d。隨訪結束時，只有1 例患者死亡，死因為肝功能衰竭。1年、2年、3年的累計生存率分別為100%、91.7%和91.7%。中位總生存期為85～1 308 d，中位時間為611 d。

圖2 23例患者累計再出血率的Kaplan?Meier分析曲線Figure 2 Kaplan?Meier overall re?bleeding rate curves of 23 patients

2.3 并發(fā)癥

有2 例患者發(fā)生了嚴重的短期并發(fā)癥。1 例患者術后2 d 出現(xiàn)腹腔出血，予以腹腔引流、補液、輸血等保守治療后，患者病情好轉出院。另1 例患者在術后4 d 出現(xiàn)急性心功能不全，通過吸氧、強心、利尿對癥治療后同樣好轉出院。在其余21 例患者中，3例患者術后出現(xiàn)腹痛，但均為NCI?CTCAE 1級或2 級，經口服止痛藥物后癥狀明顯緩解。長期并發(fā)癥共4 例，均為腦性腦病，1 例為West Haven Ⅲ級，另3例為West Haven Ⅱ級。經促通便、靜脈輸注及口服門冬氨酸鳥氨酸制劑治療后，癥狀均改善。所有患者均無分流道或支架功能障礙。1例患者在手術后525 d死于肝功能衰竭。

2.4 門靜脈壓力、肝功能和腹水的變化

23 例患者TIPS 術前的門靜脈壓力為（39.4 ±7.2）mmH2O，TIPS 術后降至（27.8±5.4）mmH2O（P<0.05）。TIPS 術后3 個月，患者ALP 水平明顯高于TIPS 術前［（198.2±94.8）U/Lvs.（137.0±65.3）U/L，P<0.05］。患者白蛋白水平、總膽紅素、國際標準化比值、Child?Pugh 評分、MELD 評分術前和術后3 個月比較差異無統(tǒng)計學意義（表2）。15例在TIPS前有腹水的患者，術后3 個月，隨訪CT 檢查顯示其腹水基本吸收（圖3）。

圖3 1例64歲的AIH女性患者的腹部增強CT圖像Figure 3 Enhanced CT images of a 64?year?old female patient with AIH

表2 患者TIPS術前及術后3個月檢驗指標比較Table 2 The comparison of clinical indicators in two groups preoperative and 3 months post?TIPS（）

表2 患者TIPS術前及術后3個月檢驗指標比較Table 2 The comparison of clinical indicators in two groups preoperative and 3 months post?TIPS（）

3 討論

AILD是一種少見疾病，其病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，限制了其診斷和治療。對于已經進展至肝硬化失代償合并曲張靜脈破裂出血的患者，目前臨床主要的治療方法仍是內鏡下治療。對于內鏡治療失敗及合并難治性腹水的患者，TIPS手術治療可能是一種更好的選擇。目前已有的TIPS治療失代償肝硬化的研究中，其研究對象多為乙型肝炎肝硬化及酒精性肝硬化患者，即使研究對象中包含部分自身免疫性肝硬化患者，也因為例數(shù)較少等原因并未對其進行單獨分析［11-12］。因為AILD 后肝硬化的病理生理機制、藥物治療策略及預后與其他病因引起的肝硬化不盡相同，探索TIPS手術治療其療效具有重要意義。

1997 年，Schlitt 等［13］首次報道了1 例TIPS 治療自身免疫性肝炎后肝硬化合并急性曲張靜脈出血的病例。在該病例報告中，患者因肝功能明顯受損，在TIPS手術后又接受了肝移植治療。2016年，張瑋等［14］報道了26 例失代償期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者行TIPS 手術治療的臨床結果?；颊咝g后的6、12個月生存率均為92.3%，短中期療效良好。然而，TIPS手術治療這類患者的長期預后還未見報道，其結果也有待探索。

本研究納入的AILD后肝硬化患者均因保守和/或內鏡治療無效的食管胃底靜脈曲張破裂出血而接受TIPS手術治療。所有患者均能即刻控制出血，且術后3年的累計再出血率僅為17.1%?；颊呓汿IPS治療后門靜脈壓力顯著下降，隨訪結果顯示術后患者腹水程度明顯改善，這與其他病因引起的失代償期肝硬化經TIPS 治療后結果相仿［5-6］。本研究中患者的3 年累計生存率高達91.7%，這表明TIPS 治療自身免疫性肝硬化患者可能具有良好的長期預后。

AILD的預后與ALP、GGT的水平相關［1］。本研究中，患者TIPS 術后3 個月的ALP 較術前明顯升高，這可能是因為TIPS術后門體分流道的存在導致入肝血流減少，并對患者的肝功能有所影響［15］。此外，TIPS 手術并不能延緩患者的自身免疫性損傷，其肝硬化進程不可逆轉［16］。本研究中患者術后3個月的膽紅素水平較術前并無顯著上升，可能與術后聯(lián)合口服熊去氧膽酸治療有關。

在術后并發(fā)癥方面，1 例患者術后短期出現(xiàn)了腹腔出血，考慮與術中穿刺損傷門靜脈周圍血管有關，術后監(jiān)測生命體征，及時發(fā)現(xiàn)出血并處理后好轉出院。1 例患者術后出現(xiàn)急性心功能不全，可能為術后分流道增加回心血量所致。在長期隨訪中，肝性腦病發(fā)生率為17.4%，略低于其他病因引起失代償期肝硬化經TIPS治療的報道（24%～53%）［17］。本研究中所有患者術后均無分流道或支架功能障礙。這可能是因為本研究中使用的支架均為Viatorr 專用支架，其與裸支架相比，具有更高的分流道通暢率，且不會增加肝性腦病的發(fā)生率［18］。

本研究還存在一定局限性。首先，這是一項針對少數(shù)患者的回顧性研究，無法進一步進行分層分析。其次，原發(fā)性硬化性膽管炎的患者并沒有納入本研究。

綜上所述，本研究表明TIPS 聯(lián)合PTVE 治療AILD 后肝硬化患者的食管胃底曲張靜脈破裂出血可能是安全有效的。