核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

潘 靜，陸倫根

·病毒性肝炎·

核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

潘 靜，陸倫根

目的 比較核苷（酸）類似物單藥初始治療慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法計算機(jī)檢索阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富馬酸替諾福韋酯（TDF）初始治療慢性乙型肝炎患者的隨機(jī)對照試驗。應(yīng)用Stata13進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析。采用固定效應(yīng)模型和效應(yīng)指標(biāo)相對危險度（RR)及其95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行分析。結(jié)果納入14篇RCTs，總計5720例患者，其中ETV治療1396例，LdT治療982例，LAM治療2015例，TDF治療783例，ADV治療544例。經(jīng)1年治療，在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF為88.5%，ETV為79.9%，LdT為55.4%，LAM為19.9%，ADV為6.2%；在ALT復(fù)常方面，ETV為95.9%，TDF為56.6%，LdT為44.6%，ADV為34.1%，LAM為18.8%；在HBeAg消失方面，LdT為80.2%，TDF為76.2%，ETV為42.5%，LAM為27.4%，ADV為23.7%；在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，LdT為79.9%，TDF為66.5%，ETV為39.1%，LAM為35.5%，ADV為29.0%。結(jié)論TDF在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好，ETV在ALT復(fù)常方面療效最好，LdT在HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面療效最好。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類似物；網(wǎng)絡(luò)Meta分析；療效

目前，批準(zhǔn)用于抗HBV的藥物有干擾素和核苷（酸）類似物[1～4]。核苷（酸）類似物因其強(qiáng)效抗病毒作用、副作用少、服用方便而廣泛應(yīng)用于臨床[5]。在這組藥物中，常用的有阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富馬酸替諾福韋酯（TDF）。本研究的目的是應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價方法，比較核苷（酸）類似物單藥初治慢性乙型肝炎患者的療效和安全性，期望得出最佳治療方案，為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與選擇 計算機(jī)檢索 PubMed、Cocrhane Library、EMBase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，時限為1996年1月至2015年6月。關(guān)鍵詞有chronic hepatitis B，lamivudine，tebivudine，entecavir，adefovir，tenofovir，randomized controlled trials（RCTs）和慢性乙型肝炎、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替諾福韋、隨機(jī)對照試驗。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1，RCTs，治療時間為48～52周；2，治療藥物包括LAM、ADV、LdT、ETV和TDF。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照試驗、綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照改良的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，入選文獻(xiàn)的Jadad評分均大于或者等于3分。同時評價文獻(xiàn)是否進(jìn)行意向處理分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 療效評價以HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg消失和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為衡量標(biāo)準(zhǔn)。通過藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率來評價安全性。應(yīng)用Stata13軟件，應(yīng)用固定效應(yīng)模型（fixed effects model，F(xiàn)EM）、RR比值（risk ratio）、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）以及5種核苷（酸）類似物各個結(jié)局指標(biāo)比較藥物療效。

2 結(jié)果

2.1 試驗的篩選結(jié)果 入選14篇文獻(xiàn)（圖1），有6篇RCTs對比了ETV與LAM[6-11]，2篇對比LdT與LAM[12，13]，2篇對比TDF與ADV[14，15]，1篇對比ETV與LdT[16]，1篇對比ETV與ADV[17]，1篇對比ETV與TDF[18]，1篇對比LdT與ADV的療效[19]。2.2研究的質(zhì)量評價 在14篇RCTs中，總計患者5720例，其中ETV治療1396例，LdT治療982例，LAM治療2015例，TDF治療783例，ADV治療544例。14項研究的質(zhì)量評價見表1。

圖1 文獻(xiàn)選擇流程

表1 入選研究質(zhì)量評價

2.3 藥物療效 在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF療效優(yōu)于 ETV，RR值及 95%CI為 1.11（0.69,1.79）；ETV療效優(yōu)于LdT，RR值及95%CI為0.81（0.58,1.12）；LdT療效優(yōu)于LAM，RR值及95%CI為0.72（0.55,0.96）；LAM療效優(yōu)于ADV，RR值及95%CI為0.81（0.49,1.35，圖2）。在ALT復(fù)常方面，ETV療效優(yōu)于TDF，RR值及95%CI為0.92（0.81,1.04），TDF療效優(yōu)于 LdT，RR值及95%CI為1.02（0.90,1.16）；LdT療效優(yōu)于ADV，RR值及95%CI為1.00（0.87,1.14）；ADV療效優(yōu)于LAM，RR值及95%CI為1.03（0.90,1.17）。在HBeAg消失方面，LdT療效優(yōu)于TDF，RR值及95%CI為0.90（0.47,1.72）；TDF療效優(yōu)于ETV，RR值及95%CI為1.21（0.66,2.21）；ETV療效優(yōu)于LAM，RR值及95%CI為0.95（0.79,1.16）；LAM療效優(yōu)于ADV，RR值及95%CI為0.83（0.53,1.30）。在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，LdT療效優(yōu)于TDF，RR值及95%CI為0.95（0.50,1.79）；TDF療效優(yōu)于ETV，RR值及95%CI為1.17（0.64,2.14）；ETV療效優(yōu)于LAM，RR值及95%CI為0.98（0.77,1.26）；LAM療效優(yōu)于ADV，RR值及95%CI為0.95（0.53,1.71）。在HBeAg消失和/或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，各藥物間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。在ALT復(fù)常方面，除了LdT對 ETV和LAM對ETV有顯著性差異外，其他各藥物間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。在HBV DNA低于檢測下限方面，LdT與ETV、TDF與 ETV、TDF與 LdT、ADV與 LAM間比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。在HBV DNA檢測方面，這五種藥物相應(yīng)的sucra值分別為：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%），ADV（6.2%）；在ALT復(fù)常方面，這五種藥物相應(yīng)的sucra值分別為：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%），LAM（18.8%）；在HBeAg消失方面，這五種藥物相應(yīng)的sucra值分別為：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%），ADV（23.7%）；在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，這五種藥物相應(yīng)的sucra值分別為：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%），ADV（29.0%）。單從sucra值看，經(jīng)過1年的單藥治療，TDF治療在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好。ETV在ALT復(fù)常方面療效最好。LdT在HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面療效最好。

圖2 各藥物治療患者HBV DNA低于檢測下限療效比較可見藥物的療效排序為：TDF＞ETV＞LdT＞LAM＞ADV

2.4 藥物的安全性及耐藥性 五種核苷（酸）類似物的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，ETV和TDF未見明顯的耐藥產(chǎn)生，而LdT耐藥率在2.3%～6.7%，LAM耐藥率在1.8%～15.2%，ADV耐藥率在1.9%～8.1%。

2.5 不一致性檢測情況 本網(wǎng)絡(luò)Meta分析進(jìn)行了不一致性檢驗，主要包括三個閉合環(huán)，即ADV-ETV -TDF閉合環(huán)的RoR值及95%CI在HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg消失、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面分別為2.239（1.00，5.02）、1.011（1.00，1.49）、2.079（1.00，8.78）、2.124（1.00，8.52）；ETV-LAM-LdT閉合環(huán)的RoR值及95%CI在HBV DNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常、HBeAg消失、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面分別為1.164（1.00，1.38）、1.049（1.00，1.19）、1.750（1.00，3.32）、1.912（1.00，3.76）；ADV-ETV-LdT閉合環(huán)的RoR值及95%CI在HBV DNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常、HBeAg消失、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面分別為 1.723（1.00，4.30）、1.082（1.00，1.65）、1.033（1.00，4.03）、1.165（1.00，4.94）。從所有環(huán)路的RoR的95%CI結(jié)果來看，不一致性檢驗均無統(tǒng)計學(xué)意義。除了ADV-ETV-TDF閉合環(huán)，其他兩個閉合環(huán)的RoR值均接近于1，提示網(wǎng)狀證據(jù)一致性良好。

擬合Higgins模型，HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg消失、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的P值分別為0.9968、0.9076、0.6844、0.5614。所有 P值均＞0.05，因而沒有證據(jù)表明網(wǎng)絡(luò)模型存在不一致性。擬合Dias模型（分割節(jié)點模型），結(jié)果顯示各個分割節(jié)點比較，相應(yīng)P值均＞0.05，表明直接比較與間接比較結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也提示沒有證據(jù)表明網(wǎng)絡(luò)模型存在不一致性。

3 討論

2015年亞太肝病研究協(xié)會（APASL）、美國肝病研究協(xié)會（AASLD）均推薦TDF或者ETV作為核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的一線治療藥物[20，21]。

本網(wǎng)絡(luò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF＞ETV＞LdT；在 ALT復(fù)常方面，ETV＞TDF＞LdT；在HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，LdT＞TDF＞ETV。LAM的ALT復(fù)常療效最差，ADV則在其他三個結(jié)局指標(biāo)中療效最差。而在HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，TDF、ETV、LdT間的差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。從藥物療效方面考慮，TDF、ETV、LdT均可作為首選推薦治療藥物。根據(jù)WHO《慢性乙型肝炎患者預(yù)防、關(guān)護(hù)和治療指南》發(fā)布的低耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物（LAM，ADV或LdT），由于易導(dǎo)致耐藥，因此不推薦臨床應(yīng)用。TDF和ETV為高耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物[22]。結(jié)合不良反應(yīng)和耐藥性方面的考慮，TDF和ETV可作為治療慢性乙型肝炎的首選核苷（酸）類似物而被選用。

2010年一篇混合治療比較得出了TDF在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好，而在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，各核苷（酸）類似物之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。2013年的一篇混合治療比較得出了TDF在HBV低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面療效最好，而在ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，五種核苷（酸）類似物之間的療效差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[24]。

本網(wǎng)絡(luò)Meta分析存在很多局限性。本文未能評價核苷（酸）類似物的長期療效、安全性及耐藥性，未能納入隊列研究，未能比較單藥治療與藥物聯(lián)合治療的療效和安全性對比。在本文納入的14篇RCTs中，由于HBV DNA檢測方法不同，HBV DNA低于檢測下限的值在116～500拷貝/毫升之間，可能在一定程度上影響了研究的結(jié)果。本文中各藥物治療的病例數(shù)不一致，LAM治療的病例最多，ADV治療的病例最少，因而對藥物療效和安全性評價方面可能存在一定的局限性。

本網(wǎng)絡(luò)Meta分析將五種核苷（酸）類似物單藥初始治療慢性乙型肝炎患者1年的療效按由大到小的順序排列，發(fā)現(xiàn)在HBV DNA低于檢測下限方面為TDF、ETV、LdT、LAM、ADV；在ALT復(fù)常方面為ETV、TDF、LdT、ADV、LAM；在HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面為LdT、TDF、ETV、LAM、ADV，而五種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。ETV和TDF未見明顯的耐藥發(fā)生，而LdT、LAM和ADV均存在一定的耐藥率。

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（收稿：2016-05-23）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy and safety of nucleos（t)ides for the treatment of naive patients with chronic hepatitis B:A network Meta-analysis

Pan Jing，Lu Lungen.Department of Gastroenterology,First People’s General Hospital Affiliated to Jiaotong University，Shanghai 200080，China

Objective To compare the efficacy and safety of nucleos（t）ide analogue monotherapy for treatment of naive patients with chronic hepatitis B. Methods A systematic review of related databases was conducted to evaluate the efficacy and safety of nucleos（t）ides in adult patients with chronic hepatitis B （CHB）.Onlyrandomized controlled trialswere included. The evaluated outcomes includedundetectableHBV DNA，ALT normalization，HBeAglossand HBeAgseroconversion atthe end of1 year treatment.Stata13 was applied to perform this network Meta-analysis.Results In 14 RCTs included，a total of 5720 patients with CHB were recruited，and out of them，1396 cases were treated with ETV，982 with LdT，2015 with LAM，783 with TDF，and 544 with ADV.As respect to undetectable serum HBV DNA，the sucra values of five agents were as follows：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%）and ADV（6.2%）；As for ALT normalization，the sucra values were as follows：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%）and LAM（18.8%）；for HBeAg loss，the sucra values were as follows：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%）and ADV（23.7%）；for HBeAg seroconversion，the sucra values were as follows：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%）and ADV（29.0%）.Conclusion TDF is the best in undectable serum HBV DNA，ETV is the best in ALT normalization and LdT is the best in HBeAg loss and/or HBeAg seroconversion。

Hepatitis B；Nucleos（t）ides；Network Meta analysis;Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.009

200080上海市 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

潘靜，女，26歲，醫(yī)學(xué)碩士，住院醫(yī)師。 E-mail：bilie199044@126.com

陸倫根，E-mail：lungenlu1965@163.com