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    星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化載人參多成分納米脂質(zhì)載體處方研究

    2022-08-08 07:56:18尚爾雨馬曉乾申國(guó)濤
    黑龍江科學(xué) 2022年14期
    關(guān)鍵詞:藥量人參脂質(zhì)

    尚爾雨,馬曉乾,孫 爽,申國(guó)濤

    (1.黑龍江省森林保護(hù)研究所,哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040)

    人參(PanaxginsengC.A.Meyer)是五加科、人參屬多年生草本植物?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將人參列為藥中上品。齊墩果酸、熊果酸、人參皂苷Rg3等是人參中的主要抗腫瘤成分,但由于這些成分的水溶性及生物利用度等性質(zhì)的局限,使得人參的藥效受到局限[1-4]。近年來(lái),對(duì)于難溶性成分的腫瘤靶向性的納米制劑的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注[5-6]。

    納米脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers,NLC)是一種將固體和液體的脂質(zhì)在高溫條件下熔融,再經(jīng)過(guò)低溫固化而形成的給藥體系[7]。NLC給藥體系中包載中藥中的難溶活性成分,用以提高靶向性及生物利用度等性能[8],其優(yōu)勢(shì)是納米載體將難溶性成分的溶解度提高。NLC還具有良好的生物相容性,可生物降解,控制藥物釋放,提高疏水藥物非口服給藥途徑的傳遞效率[9-11]。

    星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法 (The central design-effect surface method,CCD-RSM)是一種多元非線性擬合,具有實(shí)驗(yàn)次數(shù)少、預(yù)測(cè)值接近真實(shí)值、精度高等優(yōu)點(diǎn),是集數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)為一體的實(shí)驗(yàn)方法,應(yīng)用廣泛。本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)CCD-RSM 來(lái)優(yōu)化載人參多成分納米脂質(zhì)載體的處方,可相對(duì)減少實(shí)驗(yàn)次數(shù),精度高,預(yù)測(cè)性好[12-13]。

    1 儀器與材料

    沃特斯2695高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司生產(chǎn)),超聲波細(xì)胞破碎儀(美國(guó)Sonics公司生產(chǎn)),電子分析天平(上海良平儀表有限公司生產(chǎn)),Nano-ZS90激光粒度分析儀(馬爾文儀器有限公司生產(chǎn)),透射電子顯微鏡(TEM)(荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)),恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司生產(chǎn)),C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)(DIKMA公司生產(chǎn))。

    齊墩果酸(批號(hào) 130826)、熊果酸(批號(hào) 131107)、人參皂苷Rg3(批號(hào) 131029)均購(gòu)于成都瑾哲生物有限公司。甲醇(色譜級(jí))(DIKMA公司生產(chǎn)),CTAB(天津市大茂化學(xué)試劑廠生產(chǎn))。

    2 方法

    2.1 OUR-NLC的制備方法

    精密稱定處方量的OA、UA和Rg3,選擇固定比例的固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì),水浴溶解于無(wú)水乙醇中,利用細(xì)胞超聲破碎儀,使油相分散在含有表面活性劑的水溶液中,采用減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后,得到OUR-NLC。

    2.2 制備工藝的優(yōu)化及設(shè)計(jì)

    采用單因素法對(duì)藥物用量比、油酸用量、表面活性劑濃度等因素進(jìn)行考察, 結(jié)果發(fā)現(xiàn),以上三個(gè)因素對(duì)制備OUR-NLC均有顯著影響,可進(jìn)一步對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。采用CCD-RSM(三因素二水平),將藥物用量比(X1,X2)、表面活性劑濃度(X3)、油酸的用量(X4)設(shè)為獨(dú)立因素,設(shè)中心點(diǎn)、析因設(shè)計(jì)點(diǎn)、極值點(diǎn)(即0,+1,-1),得到真實(shí)值、代碼值見表1。以Y1(總包封率,%),Y2(總載藥量,%)為響應(yīng)參數(shù)安排試驗(yàn),見表2。

    表1 實(shí)驗(yàn)真實(shí)值和代碼值Tab.1 Experiment real and code value

    表2 中心組合設(shè)計(jì)安排和結(jié)果Tab.2 Central combination design arrangement and results

    2.3 優(yōu)化工藝的處方驗(yàn)證

    依據(jù)最優(yōu)條件制備OUR-NLC三批樣品,以總包封率及總載藥量實(shí)際值和估計(jì)值進(jìn)行比較,計(jì)算其相對(duì)偏差。

    2.4 穩(wěn)定性考察

    將三批次納米粒分別于4℃和25℃冰箱冷藏保存,分別在第1 d、3 d、7 d、15 d后對(duì)樣品的外觀、粒徑、包封率和載藥量進(jìn)行觀察。

    3 結(jié)果

    3.1 模型擬合及方差分析

    以Y1(總包封率,%),Y2(總載藥量,%)分別對(duì)X1、X2、X3、X4進(jìn)行模型擬合,得到回歸模型為:

    (F:29.72;p-value:<0.000 1)

    (F:48.38;p-value:<0.000 2)

    由方程可知,擬合效果較好的為二項(xiàng)式方程。繪制三維效應(yīng)面及二維等高圖,優(yōu)化納米粒處方。結(jié)果見表3和表4。

    表3 Y1響應(yīng)面模型方差分析Tab.3 Variance analysis of Y1 response surface model

    表4 Y2響應(yīng)面模型方差分析Tab.4 Variance analysis of Y2 response surface model

    續(xù)表4

    結(jié)果表明,表3中,F(xiàn)值為8.84,說(shuō)明模型顯著,導(dǎo)致產(chǎn)生噪音的幾率只有0.01%;P值<0.05模型顯著。模型顯著項(xiàng)為A2,B2,D2;P>0.1模型不顯著。

    結(jié)果表明,表4中,F(xiàn)值為12.18說(shuō)明模型顯著,P<0.05模型為顯著。從而得知模型的顯著項(xiàng)是AB、B2、D2,對(duì)于載藥量來(lái)說(shuō),投藥量、油酸用量是主要影響因素。

    通過(guò)Oringin8.0統(tǒng)計(jì)軟件繪制三維效應(yīng)面圖,見圖1和圖2。

    圖1 Y1的三維圖和二維圖:自變量X1X2(A),X1X4(B)和X2X4(C)Fig.1 3D and 2D of Y1: independent variable X1X2(A), X1X4(B) and X2X4(C)

    圖2 Y2的三維圖和二維圖:自變量X1X2(A),X1X4(B)和X2X4(C)Fig.2 3D and 2D of Y2: independent variable X1X2(A), X1X4(B) and X2X4(C)

    結(jié)果顯示,圖1中, Y1(總包封率) 與X1(藥物用量)、X2(藥物用量)和X4(油酸用量)密切相關(guān),當(dāng)藥物和油酸用量增加時(shí),總包封率表現(xiàn)為先升高后下降,總包封率為45.66%達(dá)到最高點(diǎn)。圖2中, Y2(總載藥量)與X1(藥物用量)、X2(藥物用量)和X4(油酸用量)密切相關(guān)。結(jié)果顯示各因素在中心點(diǎn)的水平值效果較優(yōu)。

    3.2 驗(yàn)證優(yōu)化處方

    依據(jù)上述實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的結(jié)果,最終確認(rèn)X1=1.04、X2=1.03、X3=0.11%、X4=0.99 mL為最佳參數(shù)值。制備OUR-NLC三批樣品,計(jì)算其相對(duì)偏差,Y1(總包封率)和Y2(總載藥量)的實(shí)際值和估計(jì)值見表5,PS和ZP、PDI見表6和圖3。

    圖3 粒徑和電位圖Fig.3 Particle size and potential diagram

    表5 預(yù)測(cè)值和觀察值的比較 (n=3)Tab.5 Comparison of predicted and observed values (n=3)

    表6 驗(yàn)證結(jié)果 (n=3)Tab.6 Verification results (n=3)

    由表可知,實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值各項(xiàng)指標(biāo)的偏差均小于±5%,較小,說(shuō)明經(jīng)過(guò)處方優(yōu)化后的二者相吻合,說(shuō)明CCD-RSM預(yù)測(cè)效果較好,作為描述效應(yīng)面與影響因素之間的密切關(guān)系是一種全面的分析方法。

    由表6、圖3可知,選取最有處方制備三批樣品,觀測(cè)外觀均為乳白色液體。三批樣品之間的各項(xiàng)指標(biāo)變化差異較小,表明方法重現(xiàn)性良好。

    3.3 穩(wěn)定性考察

    結(jié)果表明,OUR-NLC在4℃條件下存放7 d,外觀均勻,無(wú)絮凝、沉淀,DL和Zeta電位稍下降,粒徑略增加,PDI與EE幾乎無(wú)變化。但是在25℃時(shí),當(dāng)粒徑逐漸增加,Zeta電位與載藥量、包封率呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì);在存放至3 d后,產(chǎn)生絮凝現(xiàn)象;存放15 d后,出現(xiàn)沉降狀態(tài)且為不可逆,此時(shí)包封率呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。由此得出,溫度是納米粒穩(wěn)定性的較大影響因素[14-15]。

    4 討論

    NLC是一種在一定溫度下將固體脂質(zhì)和空間上不相容的液體脂質(zhì)混合制備從而得到的納米粒給藥載體,將與之化學(xué)性質(zhì)差異很大的液態(tài)脂質(zhì)加入到固態(tài)脂質(zhì)中,使納米粒以結(jié)晶缺陷型或無(wú)定型的結(jié)構(gòu)存在。在體溫條件下,NLC持續(xù)保持固體骨架結(jié)構(gòu),在引入適量的液體脂質(zhì)后,其納米粒固體內(nèi)部骨架性質(zhì)并未改變,推測(cè)可能是由于加入液態(tài)脂質(zhì)既能夠延緩固態(tài)脂質(zhì)由α晶形轉(zhuǎn)化為β晶形,還有可能延緩藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中的泄漏,增加其對(duì)藥物分子的包容性,提高藥物的包封率及載藥量,在儲(chǔ)存過(guò)程中避免藥物外排、包封率降低現(xiàn)象。

    在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體基質(zhì)中,固、液脂質(zhì)的性質(zhì)與其差異程度是NLC載藥系統(tǒng)成型的關(guān)鍵。Jenning等人[16]用高壓乳勻機(jī)制備甘油三酯SLN和蠟類SLN,發(fā)現(xiàn)甘油酯SLN具有較好的包封率,蠟類SLN顯現(xiàn)的粒度分布和長(zhǎng)期的物理穩(wěn)定性則要優(yōu)于甘油酯SLN。NLC作為一種新興的脂質(zhì)納米微粒載體系統(tǒng),具備生產(chǎn)成本較低、工藝單一、耐受性良好等優(yōu)點(diǎn),應(yīng)用較為廣泛,包括注射、口服、經(jīng)皮等給藥方式。

    中藥是一個(gè)綜合復(fù)雜的化學(xué)組成系統(tǒng),是在多種活性成分協(xié)同作用下產(chǎn)生療效的綜合體。但目前中藥納米劑型的研究大多集中于單一有效成分,由于單體化合物物理化學(xué)性質(zhì)明確,所以其制備工藝也相對(duì)簡(jiǎn)單,而多成分的共同存在會(huì)使納米載藥體系在包封過(guò)程中出現(xiàn)均衡包封較為困難的問(wèn)題,因此選擇合適的處方顯得十分重要。

    在OA、UA和Rg3三種藥物被包載于納米脂質(zhì)載體中時(shí),由于載體材料包載藥物的能力的有限性,三者之間可能存在一定競(jìng)爭(zhēng),其中藥物用量及三者比例對(duì)3個(gè)成分的包封率及載藥量均有一定程度的影響。通過(guò)對(duì)CTAB的濃度、投藥比、油酸比例、有機(jī)相與水相體積比等單因素的考察,選擇出適宜的指標(biāo)和水平,為進(jìn)一步進(jìn)行處方篩選奠定了基礎(chǔ)。以三因素五水平的星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法展開實(shí)驗(yàn),優(yōu)化的最佳制備處方為:水油體積比1.9∶1(mL/mL),藥物用量14.5 mg,C乳化劑0.1%。按照優(yōu)化的最佳制備處方制備OUR-NLC三批樣品,發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)變化差異較小,顯示重現(xiàn)性良好。

    人參多成分納米脂質(zhì)載體的處方能夠有效包載OA、UA和Rg3三種成分,為包載化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)差異較大的中藥成分納米遞藥系統(tǒng)研究提供了方法和技術(shù)。

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