維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據(jù)總結(jié)

徐薇薇 劉鑫 張萱 石安 向明芳

(四川省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)是終末期腎功能衰竭患者重要的腎臟替代療法之一[1]。但在透析期間，患者可能會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，如體外循環(huán)管路(extracorporeal circuit，ECC) 和濾器發(fā)生凝血、疲乏及皮膚瘙癢等[2-3]并發(fā)癥,其中凝血是血液透析最常見的并發(fā)癥。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外MHD治療期間凝血發(fā)生率約為0.7%～6.9%[4-6],國(guó)內(nèi)約為2.3%～ 30.0%[7-9]。在治療期間一旦發(fā)生凝血，對(duì)于患者及醫(yī)療質(zhì)量均會(huì)造成負(fù)性影響。對(duì)患者而言，凝血會(huì)導(dǎo)致血液丟失和透析效果降低；在醫(yī)療質(zhì)量方面，頻繁更換ECC和濾器不僅增加患者醫(yī)療費(fèi)用，引發(fā)醫(yī)患糾紛，同時(shí)會(huì)造成醫(yī)療資源浪費(fèi)并加大醫(yī)護(hù)工作量[10]。因此合理選擇抗凝治療方案是保障MHD治療順利進(jìn)行的基本條件之一[9]。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)血液透析抗凝的相關(guān)研究多聚焦于對(duì)不同種類抗凝劑，例如普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)及局部枸櫞酸鈉(regional citrate anticoagulation，RCA)等抗凝效果的研究，但缺乏針對(duì)MHD患者抗凝管理的特異性指南或最佳證據(jù)總結(jié)。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)的證據(jù)檢索，科學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取和總結(jié)MHD治療患者抗凝管理的最佳證據(jù)，以期為臨床護(hù)理實(shí)踐提供科學(xué)、規(guī)范的理論依據(jù)和可操作性指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1問(wèn)題的確立 問(wèn)題的確立采用JBI循證衛(wèi)生保健中心PIPOST工具結(jié)構(gòu)化本研究的循證問(wèn)題[11]。第一個(gè) P(population)表示證據(jù)應(yīng)用的目標(biāo)人群，即行MHD治療的患者；I(intervention)表示干預(yù)措施，即預(yù)防凝血的各種措施及過(guò)程管理；第二個(gè) P(professional)表示證據(jù)應(yīng)用的實(shí)施者或執(zhí)行者，即責(zé)任護(hù)士、主治醫(yī)生及管理者；O(outcome)表示應(yīng)用結(jié)局，即行MHD治療的患者凝血發(fā)生率、醫(yī)護(hù)人員對(duì)凝血預(yù)防及護(hù)理的重視程度及各項(xiàng)抗凝措施的落實(shí)率等；S(setting)指證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所，即血液透析室(中心)；T(type of evidence)為證據(jù)類型，包括計(jì)算機(jī)決策、指南、推薦實(shí)踐、專家共識(shí)、證據(jù)總結(jié)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 按照“6S”金字塔證據(jù)模型[12]，自上而下檢索證據(jù)。分別在 PubMed和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)的主題詞和自由詞，通過(guò)閱讀相關(guān)文獻(xiàn)及專業(yè)判斷確定檢索詞。本研究系統(tǒng)檢索了美國(guó)指南網(wǎng)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南網(wǎng)、安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)網(wǎng)站、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)、新西蘭準(zhǔn)則小組、澳大利亞國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)、蘇格蘭學(xué)院指南網(wǎng)、中國(guó)醫(yī)脈通共8個(gè)指南網(wǎng)站，美國(guó)腎臟病基金會(huì)、改善全球腎臟病預(yù)后組織、歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐、英國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)、國(guó)家糖尿病消化與腎臟病研究所共6個(gè)專業(yè)協(xié)會(huì)網(wǎng)站，以及BMJ Best Practice、UpToDate、Joanna Briggs Institute循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、Nursing consult、Web of Science、PubMed、Embase、Scopus、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)共13個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文關(guān)鍵詞為“maintenance hemodialysis / hemodialysis / haemodialysis / hematodialysis / renal dialyses / hemofifiltration/ haemofifiltration/ blood purification*”“Anticoagulation/ Anticoagulant” “prevention / education/ management”，以PubMed為例，檢索式為 (“maintenance hemodialysis *”O(jiān)R“hemodialysis”O(jiān)R“haemodialysis”O(jiān)R “hematodialysis”O(jiān)R“renal dialyses”O(jiān)R“hemofifiltration”O(jiān)R “haemofifiltration”O(jiān)R“Renal Dialysis”O(jiān)R“blood purification”)AND(“Anticoagulation”O(jiān)R“Anticoagulant”)AND(“prevention”O(jiān)R“education” OR“management”)。中文關(guān)鍵詞為“維持性血液透析/血液透析/透析/血透/血液凈化” “抗凝/抗凝藥/凝血酶抑制劑”“預(yù)防/管理/防治/教育/護(hù)理”。以萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為：(維持性血液透析OR血液透析OR透析OR血透OR血液凈化”)AND(抗凝OR 抗凝藥OR凝血酶抑制劑)AND(預(yù)防OR管理OR防治OR教育OR護(hù)理)。以“hemodialysis” OR “Anticoagulation”為關(guān)鍵詞檢索英文指南網(wǎng)站；以“血液透析”或“抗凝”為關(guān)鍵詞檢索中文指南網(wǎng)站；檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年10月20日。

1.3文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為行MHD的患者；研究?jī)?nèi)容包含抗凝的評(píng)估、監(jiān)測(cè)、用藥、管理及健康教育；結(jié)局指標(biāo)包含凝血的發(fā)生率、醫(yī)護(hù)人員對(duì)凝血預(yù)防及護(hù)理的重視程度及各項(xiàng)抗凝措施的落實(shí)率等；研究類型為指南(納入最新版本)、證據(jù)總結(jié)、最佳實(shí)踐信息冊(cè)、推薦實(shí)踐、專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；研究的語(yǔ)言為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)信息不全；難以獲取全文以及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)未通過(guò)；發(fā)表的語(yǔ)言類型非中英文。

1.4文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用2017《臨床指南研究和評(píng)價(jià)系統(tǒng)》(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[12-13]對(duì)指南進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，AGREE Ⅱ包括6個(gè)領(lǐng)域(23個(gè)條目)以及2個(gè)指南整體評(píng)價(jià)條目；由2名研究者對(duì)每個(gè)條目按1～7分進(jìn)行評(píng)分(1=非常不同意，7=非常同意)，計(jì)算各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比，計(jì)算公式為：標(biāo)準(zhǔn)化百分比=(實(shí)際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%；最后依據(jù)各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比得分作為指南是否推薦的依據(jù)：A級(jí)推薦為指南6個(gè)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比得分均≥60%；B級(jí)推薦為指南有≥3個(gè)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比得分≥30%，但有<60%的領(lǐng)域數(shù)；C級(jí)推薦為指南各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)。

對(duì)于來(lái)源于JBI的證據(jù)總結(jié)，采用 CASE worksheet[1,14]進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表共4個(gè)領(lǐng)域(主題、方法、內(nèi)容、應(yīng)用)，包含10個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)：是(a)、不完全是(b)、完全不是(c)。由于評(píng)價(jià)工具團(tuán)隊(duì)未提出證據(jù)總結(jié)的質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，故根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)小組討論結(jié)合評(píng)價(jià)工具4個(gè)領(lǐng)域的問(wèn)題商議確定質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為“納入”和“不納入”2個(gè)等級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：領(lǐng)域2和領(lǐng)域3有不超過(guò)3個(gè)問(wèn)題為“完全不是”，“不完全是”選項(xiàng)占比≤30%；排除標(biāo)準(zhǔn)為：所有領(lǐng)域超過(guò)5個(gè)問(wèn)題為“完全不是”或“不完全是”選項(xiàng)占比≥60%。

臨床決策及推薦實(shí)踐：按專家共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[15-16]，該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共6個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為4個(gè)：是、否、不清楚、未采用。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有條目中至少有4個(gè)條目評(píng)價(jià)等級(jí)為“是”時(shí)納入；排除標(biāo)準(zhǔn)：所有條目中評(píng)價(jià)等級(jí)為“不清楚”的條目超過(guò)2個(gè)，或包含評(píng)價(jià)等級(jí)為“未采用”的條目。

1.5證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程 納入的文獻(xiàn)由2名接受過(guò)循證護(hù)理系統(tǒng)培訓(xùn)的研究成員根據(jù)文獻(xiàn)類型選擇相應(yīng)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，若遇分歧，由第3名接受過(guò)循證護(hù)理培訓(xùn)的成員介入進(jìn)行判定。當(dāng)不同來(lái)源的證據(jù)結(jié)論沖突時(shí)，遵循循證證據(jù)優(yōu)先，高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，最新發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)優(yōu)先原則。

1.6證據(jù)的分級(jí)及推薦級(jí)別 組建由7名專家組成的證據(jù)小組，包括2名循證護(hù)理專家，3名血液透析專科護(hù)士，2名臨床護(hù)理管理者。對(duì)單篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)后，對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)提取，證據(jù)小組采用JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)(2014版)[17]共同商議確定證據(jù)分級(jí)及推薦強(qiáng)度。對(duì)納入證據(jù)追溯到相關(guān)證據(jù)所依據(jù)的原始文獻(xiàn)進(jìn)行等級(jí)劃分，將證據(jù)等級(jí)劃分為L(zhǎng)evel 1～5，并根據(jù)證據(jù)的FAME屬性(可行性、適宜性、臨床意義和有效性)，將推薦強(qiáng)度劃分為A級(jí)推薦(強(qiáng)推薦)與B級(jí)推薦(弱推薦)。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般特征 經(jīng)初步檢索，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)568篇。其中指南相關(guān)網(wǎng)站共檢索出6篇，腎臟協(xié)會(huì)相關(guān)網(wǎng)站共檢索出4篇，中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出558篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要剔除重復(fù)和非全文文獻(xiàn)551篇，最終納入文獻(xiàn)17篇。 包括10 篇證據(jù)總結(jié)[18-27]，3篇指南[28-30]，1篇臨床決策[31]，3篇推薦實(shí)踐[32-34]。納入文獻(xiàn)的一般特征，見表1。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2證據(jù)總結(jié) 本研究共納入10篇證據(jù)總結(jié)[18-27]，除條目3“證據(jù)總結(jié)的審稿人/編輯是否透明”及條目4“搜索方法是否透明和全面”為“不完全是”，其余條目均評(píng)價(jià)為“是”，10篇證據(jù)總結(jié)質(zhì)量較高，均納入研究。

2.2.3指南 3篇指南[28-30]的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見表2。

2.2.4臨床決策、推薦實(shí)踐 1篇臨床決策所有條目均評(píng)價(jià)為“是”，準(zhǔn)予納入；3篇推薦實(shí)踐條目6“所提出的觀點(diǎn)與以往文獻(xiàn)是否有不一致的地方”評(píng)價(jià)為“不清楚”，其余條目均評(píng)價(jià)為“是”，準(zhǔn)予納入。

2.3證據(jù)總結(jié)及描述 本研究最終納入的最佳證據(jù)來(lái)源于10篇證據(jù)總結(jié)、3篇指南、1篇臨床決策、3篇推薦實(shí)踐，通過(guò)證據(jù)提取和整合共得到232條最佳證據(jù)，包括人員配置 1條、抗凝指征評(píng)估3條、患者健康教育2條、護(hù)理人員培訓(xùn)2條、無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝9條，高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝6條，最佳證據(jù)遴選結(jié)果，見表3。

表3 維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據(jù)總結(jié)

續(xù)表3 維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1護(hù)理人員配置及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 證據(jù)第1～4條對(duì)所有行MHD的患者均適用，主要包括人員的合理配置及評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究[35]顯示，在透析過(guò)程中，需要具備專業(yè)技能及綜合能力的護(hù)理人員為患者提供全面的整體照護(hù)，合理配置人力資源可使患者住院風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率、標(biāo)準(zhǔn)化住院率及標(biāo)準(zhǔn)化死亡率降低，護(hù)理人員數(shù)量不足會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生率顯著上升，因此需綜合考慮血液透析室的軟硬件設(shè)施，合理配置人力資源。透析期間，抗凝是防止凝血的關(guān)鍵，過(guò)度抗凝及抗凝不足都是不可取的，因此每個(gè)血液透析室都應(yīng)該評(píng)估患者的抗凝指征[29]，視覺凝血量表可用于評(píng)估透析管路的凝血情況，該評(píng)估基于透析器纖維中殘留血液的百分比，并根據(jù)顏色以1～5的比例進(jìn)行視覺分級(jí)，目前缺少常規(guī)用于監(jiān)測(cè)凝血的標(biāo)準(zhǔn)化工具，需結(jié)合醫(yī)務(wù)人員臨床判斷進(jìn)行評(píng)估[36]?？鼓委煹姆桨富趯?duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，接受MHD治療的患者通常處于血栓前狀態(tài)，特別是在外科手術(shù)后患者透析回路中凝血風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，在某些患者群體中，例如血小板計(jì)數(shù)<20 000(109/L、胃腸道及腹腔出血、過(guò)去3d內(nèi)接受大手術(shù)等患者，其出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了凝血風(fēng)險(xiǎn)，因此需在選擇抗凝方式前了解易導(dǎo)致患者出血的高危因素[31]，以便選擇合適的抗凝方案。

3.2健康教育 證據(jù)第5～8條對(duì)所有行MHD的患者均適用，證據(jù)總結(jié)[24]推薦對(duì)護(hù)理人員進(jìn)行凝血分級(jí)工具的使用及抗凝管理策略培訓(xùn)，早期識(shí)別患者凝血分級(jí)有利于指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)調(diào)整抗凝方案，降低血液透析管路及透析器凝血程度，減少因凝血而導(dǎo)致的治療中斷。研究[37]發(fā)現(xiàn)，約10%的患者自述在血液透析完成后需要超過(guò)12h才能恢復(fù),了解影響患者透析后恢復(fù)的因素有利于識(shí)別透析后恢復(fù)較慢的患者，以便護(hù)理人員為患者提供更有針對(duì)性的健康教育?；颊叩慕】到逃齼?nèi)容主要包括透析期間運(yùn)動(dòng)管理、共病管理及減輕透析后疲乏的方法，其中透析后疲乏是患者最常見的癥狀之一，其發(fā)生率從60%～97%不等[26]，研究[38]發(fā)現(xiàn)，血液透析之前或透析期間進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、以瑜伽為基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)或其他較為舒緩的運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)時(shí)間控制在30 min以內(nèi)可以減輕全身疲勞，同時(shí)健康的飲食和健康睡眠習(xí)慣均可幫助患者減輕疲乏。

3.3無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝藥物的選擇 證據(jù)第9～17條適用于無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)的MHD患者，UFH是一種全身抗凝劑，因其價(jià)格低廉、抗凝療效顯著且安全，對(duì)于無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)講，UFH目前仍然是MHD最常用的抗凝劑。研究[39]表明，UFH的半衰期在不同患者中顯著不同，在腎功能衰竭患者中會(huì)顯著延長(zhǎng)，因此UFH劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體需要進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,推薦的UFH給藥方案包括：負(fù)荷劑量15～25 IU/kg，維持劑量10～20 IU/kg,并根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整劑量；單次給藥方案為給予4 000 IU，隨后根據(jù)ACT結(jié)果調(diào)整UFH用量[40]。UFH在使用期間需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，注意減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，其最常見的風(fēng)險(xiǎn)是出血。對(duì)于無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)的終末期腎病患者，更推薦使用LMWH抗凝，LMWH可以通過(guò)皮下注射給藥，并且不需要定期血液監(jiān)測(cè)，建議醫(yī)務(wù)人員在MHD過(guò)程中根據(jù)指征調(diào)整LMWH劑量，而不是選擇固定計(jì)量方案[23]。

3.4高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝藥物的選擇 證據(jù)中的第18～23條適用于高出血風(fēng)險(xiǎn)的MHD患者。指南[29]建議，對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)、不適合使用UFH抗凝的患者可選擇RCA，RCA通過(guò)枸櫞酸根離子與血中鈣離子結(jié)合形成不易離解的可溶性絡(luò)合物,使血液中鈣濃度降低,而產(chǎn)生抗凝作用。但在使用過(guò)程中需注意患者全身鈣的補(bǔ)充及定期監(jiān)測(cè)全身游離鈣，氯化鈣和10%葡萄糖酸鈣均可用于鈣劑的補(bǔ)充，在使用RCA抗凝期間，開始時(shí)需每隔15 min監(jiān)測(cè)一次鈣離子水平，然后逐漸延長(zhǎng)至30 min監(jiān)測(cè)1次，在患者參數(shù)穩(wěn)定后改為每小時(shí)監(jiān)測(cè)一次，鈣輸注速度應(yīng)維持透析后游離鈣低于0.3 mmol/L[32]。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，使用生理鹽水持續(xù)預(yù)充管路也是有效的抗凝方式，但有研究[41]顯示，對(duì)于接受低劑量LMWH治療的患者，間隔生理鹽水沖洗不僅不會(huì)降低管路凝血，反而會(huì)促進(jìn)其凝血，但該研究納入的患者數(shù)量較少，因此在今后需對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行更深一步的研究。