心脈通治療冠心病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

楊 彤 陳 勇 王 潔 何德英 任 毅

1 貴州中醫(yī)藥大學(xué)(貴陽(yáng) 550002) 2 重慶市中醫(yī)院(重慶 400021)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管狹窄、閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引發(fā)的心臟病[1]。冠心病的一級(jí)預(yù)防主要是調(diào)整生活方式、降壓、降脂、降糖等措施。冠心病的二級(jí)預(yù)防主要包括服用抗血小板聚集藥物；服用β受體阻滯劑和調(diào)節(jié)血壓；降低膽固醇含量及戒煙；管控飲食及治療糖尿病；健康宣教和運(yùn)動(dòng)鍛煉等措施[2]。近幾年，中醫(yī)藥在冠心病防治中也發(fā)揮了重大作用。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)中藥制劑心脈通膠囊治療冠心病的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選和資料分析，以期獲得心脈通膠囊治療冠心病的臨床療效及安全性證據(jù)。

1 資料方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

2名研究者獨(dú)立系統(tǒng)地檢索心脈通治療冠心病的文獻(xiàn)，主要檢索維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed 電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)算機(jī)搜索時(shí)間為2021年1月前，漢字輸入“心脈通and冠心病”、“心脈通and冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”、“心脈通and缺血性心臟病”、“心脈通and心肌梗死”、“心脈通and穩(wěn)定型心絞痛”、“心脈通and不穩(wěn)定型心絞痛”“心脈通and心絞痛”、“心脈通and心臟病”、“心脈通and急性冠脈綜合征”、“心脈通and心絞疼”；英文輸入“xinmaitong coronary heart disease”、“xinmaitong coronary atherosclerotic heart disease”、“xinmaitong ischemic heart disease”、“xinmaitong myocardial infarction”、“xinmaitong stable angina pectoris”、“xinmaitong unstable angina pectoris”“xinmaitong angina pectoris”、“xinmaitong angina pain”、“xinmaitong coronary syndrome”、“xinmaitong heart disease”、“xinmaitong heartache”。2名研究者獨(dú)立地整理并總結(jié)資料，如意見(jiàn)不統(tǒng)一，尋求第三方幫助。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 選中患者均確診冠心病，可患有其他疾病; (2) 納入患者無(wú)明顯心、肝、腎功能不全，年齡、種族、病程、地域、民族不限的文獻(xiàn); (3)干預(yù)及對(duì)照措施：對(duì)照組給予患者降糖、降脂等常規(guī)療法；心脈通組在此基礎(chǔ)上加用心脈通(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060448,貴州益佰制藥股份有限公司)治療。(4) 觀察指標(biāo): 臨床療效、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)排除治療組與中藥及理療聯(lián)合運(yùn)用的文獻(xiàn)；(2)排除實(shí)驗(yàn)及藥理的文獻(xiàn)；(3)排除無(wú)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)或納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不合理的文獻(xiàn)；(4)排除無(wú)法提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不可靠及分組不合理的文獻(xiàn)；(5)排除重復(fù)及質(zhì)量較低文獻(xiàn)；(6)排除心脈通膠囊為院內(nèi)制劑的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先瀏覽標(biāo)題和摘要，排除與此次研究明顯無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；其次通讀全文，選出最后分析研究，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和內(nèi)容梳理。使用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)準(zhǔn)則主要是：隨機(jī)分配方式、分配隱藏、使用盲法、結(jié)局報(bào)告是否完整、是否選擇性分析結(jié)局和其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚，每個(gè)項(xiàng)目按低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，二分類(lèi)變量采用比值比(odds ratio,OR)表示組間差異；連續(xù)性變量采用均差(mean deviation,MD)及其 95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)為統(tǒng)計(jì)量，并對(duì)于納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。當(dāng)納入各研究的結(jié)果無(wú)明顯異質(zhì)性時(shí)(I2<30)，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)納入的研究各亞組結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或者無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)(I2>30)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

CNKI檢索到310篇、萬(wàn)方檢索到350篇，維普檢索到125篇，CBM檢索到95篇，PubMed檢索到12篇，Cochrane Library檢索到10篇，其他資源0篇。共得到相關(guān)文獻(xiàn)902篇，通過(guò)閱讀題目、摘要，納入32篇文獻(xiàn)，最終共納入研究8篇文獻(xiàn)[3- 10]，均為中文。8項(xiàng)[3- 10]試驗(yàn)共納入受試者985名，最大樣本量208例，最小樣本量50例；治療組492例 (49.9%)，對(duì)照組493例(50.1%)；試驗(yàn)最大療程為6周，最小療程為2周。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。其他研究特征見(jiàn)表 1。

表1 文獻(xiàn)基本信息特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入研究中，其中6項(xiàng)[4- 5,7- 10]研究提及隨機(jī)分組，但均未明確提及隨機(jī)分配方法。8項(xiàng)[3- 10]研究均未提及盲法運(yùn)用、分配隱藏及其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估分析

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 Meta分析結(jié)果 共有7篇文獻(xiàn)[3,5- 10]報(bào)告(n=777)了心脈通治療冠心病患者臨床療效前后的變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在治療冠心病患者臨床療效方面，心脈通組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[OR=4.98，95%CI(3.02，8.21)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖3。

圖3 臨床療效Meta分析

2.3.2 發(fā)作頻率Meta分析結(jié)果 共有6篇文獻(xiàn)[3- 5,7- 9]報(bào)告(n=855)了心脈通治療冠心病患者發(fā)作頻率前后的變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在降低冠心病患者發(fā)作頻率方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD=-2.28，95%CI(-2.54， -2.02)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖4。

圖4 發(fā)作頻率Meta分析

2.3.3 發(fā)作持續(xù)時(shí)間Meta分析結(jié)果 共有6篇文獻(xiàn)[3- 5,7- 9]報(bào)告(n=855)了心脈通縮短冠心病患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間前后的變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在縮短冠心病患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD =-2.13，95%CI(-2.59，-1.68)，P<0.000 01]， 見(jiàn)圖5。

圖5 發(fā)作持續(xù)時(shí)間Meta分析

2.3.4 血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)Meta分析結(jié)果 共有6篇文獻(xiàn)[3,5- 8,10]報(bào)告(n= 647)了心脈通治療冠心病患者前后的TC變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在治療冠心病患者前后的TC水平方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD=-1.09，95%CI(-1.14，-1.05)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖6；共有6篇文獻(xiàn)[3,5- 8,10]報(bào)告(n= 647) 了心脈通治療冠心病患者前后的TG變化情況。Meta 分析結(jié)果顯示，在治療冠心病患者前后的TG水平方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD =-0.40，95%CI(-0.55，-0.26)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖6；共有6篇文獻(xiàn)[3,5- 8,10]報(bào)告(n= 647)了心脈通治療冠心病患者前后的LDL-C變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在治療冠心病患者前后的LDL-C水平方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD =-0.91，95%CI(-1.25，-0.57)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖6；共有4篇文獻(xiàn)[5- 6,8,10]報(bào)告(n= 389) 了心脈通治療冠心病前后的HDL-C變化情況。Meta分析結(jié)果顯示，在治療冠心病患者前后的HDL-C水平方面，心脈通組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：[MD =0.16，95%CI(-0.07，0.39)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖6。

圖6 血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)Meta分析

2.4 不良事件

丁麗[5]，劉芬[8]，侯江紅[9]研究報(bào)道2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)心脈通治療冠心病患者臨床療效進(jìn)行漏斗圖分析，可見(jiàn)漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，提示偏倚程度較小，詳見(jiàn)圖7。

圖7 臨床療效漏斗圖

3 討 論

3.1 冠心病的發(fā)病因素

冠心病是為人們熟知的心臟器質(zhì)性病變之一，由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老齡化的進(jìn)程加快，發(fā)病率日趨上升[11- 12]。冠心病的發(fā)生發(fā)展與多重因素緊密相連，例如高血脂、高血糖、吸煙、體型肥胖、心理疾病及其他炎癥性疾病等[13- 17]，尤其是與血脂異常關(guān)系非常密切，TC血癥、TG血癥與冠心病的發(fā)生有著莫大聯(lián)系。大量研究表明，膽固醇增高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因之一。Framingham 報(bào)道證實(shí)血膽固醇水平超過(guò)正常限度時(shí)，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與膽固醇水平呈正相關(guān)。其中心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著血膽固醇中LDL-C增加而增加，隨著HDL-C增加而減少。PROCAM也表明了TC與HDL-C的比值在評(píng)估冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中有緊要的作用[1]。如何穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、改善血液循環(huán)是當(dāng)前冠心病治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

中醫(yī)講究辨病與辨證相結(jié)合，認(rèn)為冠心病屬“胸痹”“心悸”“心衰”等心系疾病。虛證是冠心病發(fā)生的根源，郁證是冠心病發(fā)病的初始因素，脈絡(luò)瘀阻是冠心病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，痰濁黏凝是冠心病變化無(wú)常的重要原因，內(nèi)毒虛損是冠心病加劇的內(nèi)在原因。冠心病的發(fā)病機(jī)理繁復(fù)，病理因素往往是相互作用，繁復(fù)交雜[18]。心脈通膠囊為中藥制劑，安全性高，可以活血祛瘀、養(yǎng)心通脈，主要用于心血瘀阻證，能多方向、多環(huán)節(jié)、多層次地調(diào)整血脂，軟化血管，穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，改善微循環(huán)等狀況，最終達(dá)到防治冠心病效果。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明：心脈通在治療冠心病的臨床療效方面優(yōu)于常規(guī)治療。心脈通在降低冠心病發(fā)作頻率、縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明心脈通可顯著減輕冠心病發(fā)作癥狀；心脈通在改善患者血脂(TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高)等方面同樣優(yōu)于對(duì)照組，表明心脈通治療在調(diào)脂方面療效確切。

3.2 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

目前針對(duì)心脈通的研究只是小樣本的臨床療效觀察及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，并未深入探討心脈通治療冠心病的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)，也沒(méi)有正式開(kāi)展大規(guī)模的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)研究。如要臨床推廣應(yīng)用心脈通，就必須要尋求循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。此次研究的心脈通治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析仍存在不足方面。本研究納入各項(xiàng)研究中常規(guī)西藥治療、具體藥物、用藥劑量、頻次存在不同，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。未來(lái)對(duì)心脈通等研究應(yīng)嚴(yán)格按照評(píng)估準(zhǔn)則實(shí)施，盡量降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，保證納入文章質(zhì)量；對(duì)治療結(jié)果評(píng)估上應(yīng)多指標(biāo)評(píng)估，例如將心脈通治療冠心病的心電圖項(xiàng)目、血漿黏度(PV)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)等指標(biāo)納入進(jìn)去；對(duì)照研究上應(yīng)注明具體對(duì)照研究的藥物、使用方法及療程；應(yīng)保證數(shù)據(jù)的完整性，如有脫落應(yīng)標(biāo)明脫落原因及應(yīng)對(duì)措施；對(duì)實(shí)驗(yàn)的不良事件原因具體分析描述；實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)提出可能存在的干擾因素。

心脈通治療冠心病的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療。心脈通不僅可以提高冠心病臨床療效，降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，還能調(diào)脂，是一種簡(jiǎn)、便、廉價(jià)、有效且安全性高的中藥制劑，臨床可以參考應(yīng)用。