扶正防癌方對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及炎癥相關(guān)因子水平的影響※

陳貴敏 韓雨霏 王玉梅

(1.山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科二病區(qū)，山東 臨沂 276000；2.山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院普外二科，山東 臨沂 276000；3.山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院乳腺科二病區(qū)，山東 臨沂 276000)

肺癌是一種呼吸系統(tǒng)占位性疾病，可發(fā)生于各個(gè)年齡段[1-2]，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率及死亡人數(shù)均居高不下，并且近年來呈逐漸上升趨勢[3-4]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)較為常見，NSCLC患者占肺癌患者總數(shù)的90%以上[5-6]。NSCLC發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，具有早期確診率低、手術(shù)切除率低以及5年生存率低等特點(diǎn)[7-8]。目前，臨床治療晚期NSCLC多采用化學(xué)藥物方案，一定程度上可控制并延緩病情，但藥物毒副作用明顯，導(dǎo)致患者日常生活質(zhì)量明顯降低，治療依從性及耐受性也有一定程度的受限[9-10]。諸多研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療晚期NSCLC，可改善機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除功能，從而提高治療效果，改善患者日常生活質(zhì)量，延長生存期[11-13]。臨床顯示，扶正防癌方能夠補(bǔ)脾益氣，滋養(yǎng)肝腎，扶正補(bǔ)虛，有利于提高晚期NSCLC患者的免疫力，抑制腫瘤生長。為進(jìn)一步觀察其臨床效果，本研究在常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加扶正防癌方治療晚期NSCLC患者50例，并與常規(guī)基礎(chǔ)治療50例對(duì)照，觀察對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)及炎癥相關(guān)因子水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年3月我院內(nèi)科二病區(qū)住院治療的晚期NSCLC患者100例，男56例，女44例；年齡42～72歲，TNM分期Ⅲb期64例，Ⅳ期36例；病理分型：鱗癌66例，腺癌34例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男29例，女21例；年齡42～68歲，平均(64.25±4.63)歲；TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；病理分型：鱗癌34例，腺癌16例。對(duì)照組50例，男27例，女23例；年齡46～72歲，平均(64.67±4.75)歲；TNM分期：Ⅲb期33例，Ⅳ期17例；病理分型：鱗癌32例，腺癌18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[14]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期為Ⅲb、Ⅳ期；不適合或拒絕放化療；無肝腎功能障礙；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；無治療禁忌證；患者對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在其他腫瘤疾病；伴重要臟器功能嚴(yán)重不全者；對(duì)本研究藥物過敏者；意識(shí)障礙者；處于妊娠期、哺乳期者；凝血功能障礙者；中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)基礎(chǔ)治療。維生素B6注射液(瑞陽制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022043)0.1 g、注射用脂溶性維生素(Ⅱ)(馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080542)2支，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注；復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)(廣東利泰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057838)250 mL，每日1次靜脈滴注。用藥過程中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，予以積極對(duì)癥治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加扶正防癌方治療。藥物組成：黨參、黃精、肉蓯蓉、枸杞子、熟地黃、薏苡仁、山茱萸、山藥、雞內(nèi)金、鹿角膠各15 g，生黃芪30 g。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均28 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 免疫功能 治療前及治療結(jié)束后，分別抽取2組患者空腹肘靜脈血，采用美國Becton Dickinson and Company生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Treg水平。

1.4.2 炎癥相關(guān)因子 治療前及治療結(jié)束后抽取2組患者空腹肘靜脈血5 mL，靜置30 min，3000 r/min，離心5 min分離血清，置于冰箱(-20 ℃)待檢。檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-10水平，IL-6、IL-10用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，CRP用免疫比濁法檢測，試劑盒均為深圳科潤達(dá)生物工程有限公司生產(chǎn)，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 近期療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%，有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%[15]。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 治療組疾病控制率為40%(20/50)，有效率為0，對(duì)照組分別為32%(16/50)、0。2組疾病控制率和有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及Treg水平比較 治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前升高，CD8+、Treg水平均較本組治療前降低，且治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+、Treg水平低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及Treg水平比較

2.3 2組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較 治療后，2組IL-10、IL-6、CRP水平均較本組治療前顯著降低，且治療組IL-10、IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較

3 討論

目前，肺癌的致死率、發(fā)病率均位于惡性腫瘤首位[16-17]。臨床發(fā)現(xiàn)，絕大部分NSCLC早期癥狀不明顯，診斷率低，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已到中晚期，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，同時(shí)患者免疫力低下，身體狀態(tài)不佳[18]。故在積極對(duì)癥治療的同時(shí)，增強(qiáng)免疫力對(duì)提高患者生活質(zhì)量有積極作用。

NSCLC屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“虛勞”“肺痿”等范疇，病理機(jī)制為全身虛、局部實(shí)，一般認(rèn)為其發(fā)病是由于機(jī)體正氣不足，形成氣結(jié)、血瘀、痰凝等多種病理產(chǎn)物，彼此膠著，積聚肺部，日久而成有形腫塊，是一種因虛致實(shí)、虛實(shí)夾雜的病證[19]。而邪毒結(jié)聚，人體正氣最易耗傷，邪長正消，正氣受戕益甚。由此可見，正虛為NSCLC發(fā)生的內(nèi)因，同樣也是患者病情進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵。因此，中醫(yī)對(duì)NSCLC辨證施治的核心在于扶正固本。腎藏真陰而寓元陽，為先天之本，脾為氣血生化之源，為后天之本，二者相互資生，則形充體健。脾腎功能的強(qiáng)弱決定著人體正氣的盛衰，因此健脾補(bǔ)腎法是晚期NSCLC治療中最為重要的扶正法則。扶正防癌方方中，生黃芪、黨參補(bǔ)脾益氣；黃精、山藥補(bǔ)腎健脾，生津益肺；枸杞子、山茱萸、熟地黃、肉蓯蓉、鹿角膠滋補(bǔ)腎陰，溫補(bǔ)腎陽；薏苡仁、雞內(nèi)金健脾消積，防諸補(bǔ)益藥滋膩礙胃。諸藥合用，共奏補(bǔ)脾益腎、平衡陰陽、調(diào)補(bǔ)氣血之功，以達(dá)扶正固本之效。

T淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，能夠通過不同種類的細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)其功能，完成其免疫調(diào)控機(jī)制，在介導(dǎo)腫瘤免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答中承擔(dān)著重要作用，是評(píng)估體內(nèi)細(xì)胞免疫的關(guān)鍵指標(biāo)，并廣泛用于腫瘤的療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測。成熟的T淋巴細(xì)胞主要包括 CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞。CD8+T淋巴細(xì)胞又稱細(xì)胞毒性T細(xì)胞，能夠特異性的殺傷靶細(xì)胞。有研究檢測顯示，NSCLC患者外周血CD8+T淋巴細(xì)胞比例較健康人顯著增加，CD4+、CD4+/CD8+顯著降低[20]。腫瘤細(xì)胞能夠大量合成并分泌免疫抑制因子，降低CD4抗原量，對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖分化等產(chǎn)生明顯抑制作用，CD8+細(xì)胞反應(yīng)性因此顯著上升，CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步受到限制，其數(shù)量顯著降低，使CD4+/CD8+比例失衡，CD4+/CD8+明顯降低。加之，隨著患者病情進(jìn)展，其體內(nèi)合成和分泌的抑制性因子顯著增加，誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞水平增高并阻斷CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。Treg是一類維持正常機(jī)體免疫平衡的免疫抑制性細(xì)胞，可下調(diào)抗腫瘤免疫，從而有助于腫瘤免疫逃逸并促進(jìn)的腫瘤生長[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+、Treg水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示治療組扶正防癌方有利于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤免疫逃逸。

研究證實(shí)，激活的炎性反應(yīng)能夠誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，腫瘤微環(huán)境中存在大量的炎癥細(xì)胞和炎癥因子[22]。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可直接反映機(jī)體的炎癥水平，又可反映腫瘤的復(fù)發(fā)等預(yù)后情況[23]。IL-10是一種主要由效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是具有免疫抑制作用的抗炎因子，可直接和間接作用于多種免疫細(xì)胞亞群, 協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[24]。IL-6經(jīng)典信號(hào)通路主要誘導(dǎo)急性期反應(yīng)，具有抗炎作用，而其反式信號(hào)通路能夠促進(jìn)炎性反應(yīng)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖，抗細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[25]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組IL-10、IL-6、CRP水平均較本組治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示扶正防癌方有利于抑制NSCLC炎性應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

綜上所述，扶正防癌方治療NSCLC，可有效降低炎癥相關(guān)因子水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，提高抗腫瘤效應(yīng)。