調(diào)髓法論治血友病性骨質(zhì)疏松癥

汪小健 王瑞 金帥捷 周曉青 呂帥潔 陳佳麗 金紅婷 肖魯偉 童培建*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006

“腎主骨生髓”是經(jīng)典腎藏象理論內(nèi)容之一，目前學(xué)界對于中醫(yī)骨病辨治探索的重點在于腎藏功能失和，而髓所起到的轉(zhuǎn)化樞紐作用尚未得到關(guān)注。筆者團隊在此理論基礎(chǔ)上，著重探討了奇恒之腑“髓”對骨科疾病的影響。并通過一系列研究，創(chuàng)新性地提出“髓系骨病”概念，總結(jié)性得出“諸骨病萎，皆屬于髓”，并創(chuàng)立“調(diào)髓”的治療法則[1-2]。對于骨傷科病癥，注重腎髓同治。

血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，可歸于中醫(yī)血證范疇[3]。骨質(zhì)疏松癥的主要臨床表現(xiàn)為頸腰背疼痛，駝背畸形，骨折。中醫(yī)學(xué)并無相關(guān)病名，學(xué)界較為認(rèn)同的定義當(dāng)屬“骨痿”[4]。血友病性骨質(zhì)疏松癥屬繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，其治療應(yīng)包括標(biāo)本兼治，內(nèi)外調(diào)髓，恢復(fù)骨穩(wěn)態(tài)。本文以精、骨、髓、血的生理病理關(guān)系為立足點，對血友病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制加以論述，探討運用“調(diào)髓法”進行治療的思路。

1 精-骨-髓-血關(guān)系概述

《素問·金匱真言論篇》：“夫精者，生之本也?！薄豆茏印诽岬健胺参镏藙t為生，下生五谷，上為列星。”此類論述皆表明精是構(gòu)成人體和維持生命活動的基本物質(zhì)，故精與骨、髓、血的關(guān)系主要體現(xiàn)在腎所藏先天之精與后天之精可化生骨、髓、血[5]。而《靈樞·五隆津液別》提到髓液可“下流于陰股”，具有化生生殖之精的作用。因此，髓與精存在互化關(guān)系。

“髓”在《說文解字》中被引申為“骨中脂”，后指事物的精要部分[6]?！端貑枴っ}要精微論》曰：“骨者，髓之府；髓者，骨之充也?！北砻魉枋翘畛溆诠乔粌?nèi)的精微物質(zhì)，骨為髓聚集之所。髓在內(nèi)，骨在外，骨對髓具有保護作用[7-8]。生理上，髓具有滋潤、濡養(yǎng)骨質(zhì)的作用，髓足則骨??；病理上，骨與髓密切相關(guān)，相互影響。如《素問·脈要精微論》指出：“骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣。”《素問·生氣通天論》提到：“骨髓堅固，氣血皆從?！惫遣绊懭梭w活動，致氣血運行不暢，髓失滋養(yǎng)，髓竭則骨病。

肝主藏血，腎主藏精，肝腎共同的起源為先天生殖之精，且肝腎共同受腎所藏的先后天綜合之精的充養(yǎng)。由五行理論可知，腎水滋養(yǎng)肝木，使肝氣疏泄條達(dá)；肝之正常疏泄亦能促進腎精的再生與貯藏；故兩者關(guān)系可表達(dá)為精血同源互生[8]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》提及：“腎生骨髓，髓生肝?！奔茨I通過“髓”生養(yǎng)肝而發(fā)生母子聯(lián)系，故髓亦可生血。《難經(jīng)·二十二難》提出“血主濡之?！薄端貑枴の宀厣伞芬蔡峒埃骸案问苎芤?，……指受血而能攝?！庇纱?，血可由精、髓所化生，對全身各臟腑組織器官起著濡養(yǎng)和滋潤作用[9]。

綜上所述，精、骨、髓、血四者關(guān)系可表達(dá)為圖1。精為機體化生之本，精可生化為骨、髓、血，髓亦可化精，精血互資；骨為髓之府，髓為骨之充，骨可護髓，髓可實骨；血與精、骨、髓關(guān)系主要表現(xiàn)為血可濡養(yǎng)后者，血由精、髓所化生。

圖1 精、骨、髓、血關(guān)系簡圖Fig.1 Diagram of the relationship among the sperm, bone, marrow, and blood

2 血友病性骨質(zhì)疏松癥

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

血友病的病因在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中已有明確闡述，可概括為一種以凝血因子缺乏為主要特征的X染色體連鎖的隱性遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病[10]。骨質(zhì)疏松癥是由多種原因引起的慢性代謝性全身性骨病，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)成分和骨基質(zhì)等比例減少，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加，最終致骨折危險度增高[11]。血友病性骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示50歲以上的血友病患者骨質(zhì)疏松及骨量減少的概率可高達(dá)60%和20%，遠(yuǎn)高于未患血友病的同齡男性[12]。

關(guān)于其確切的發(fā)病機制目前尚無定論，多數(shù)學(xué)者主要持以下幾種觀點。一是由于特殊的病理狀態(tài)，血友病患者常因過度謹(jǐn)慎或慢性疼痛，導(dǎo)致日?；顒訌姸取r間等均較正?；颊呙黠@降低[13-14]。學(xué)界普遍認(rèn)為，骨量與體力活動密切相關(guān)[15-16]。此具體機制尚未明確，但可闡述為日?；顒訒辜∪鈱趋朗┘訖C械張力，而它是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，從而可調(diào)節(jié)骨密度[17]。二是凝血因子的缺失。凝血因子功能繁多，除了最為常見的預(yù)防出血的作用外，最近研究發(fā)現(xiàn)其與多個系統(tǒng)存在密切聯(lián)系，如一些研究發(fā)現(xiàn)血友病患者的動脈病變發(fā)生率較低，而高血壓、注意缺陷、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等發(fā)生率較高[18-20]。凝血因子與骨密度之間的相互作用關(guān)系，主要在于促進血管生成及降低核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的表達(dá)，起到促進骨形成的作用[21]?？傊?，現(xiàn)階段研究提示盡管可能還存在其他加重因素，但凝血因子的缺乏可作為骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素[22]。三是由于輸注不潔的血制品所致的血源性病毒感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)[23-24]。隨著管理水平的改進及觀念的更新，如今因此類原因感染HIV和肝炎病毒的可能性極大降低，但仍有可能感染細(xì)小病毒或朊病毒等其他病毒[25]。機體可相應(yīng)地產(chǎn)生免疫反應(yīng)，研究顯示HIV蛋白可通過核因子-kB激活和自噬抑制而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，從而使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量減少[26]；還可通過促進單核細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化以及增加破骨細(xì)胞前體中的活性氧和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的產(chǎn)生以增強破骨細(xì)胞的吸收功能[27]；同時可引發(fā)B細(xì)胞功能障礙，使RANKL的表達(dá)頻率更高，骨保護素(osteoprotegerin，OPG)表達(dá)頻率降低[28]。肝炎病毒可抑制25-羥基維生素D3和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)的產(chǎn)生來防止骨生成[29]。并且肝臟是與腸道最密切接觸的器官，肝功能受損引起腸道微生物紊亂。有研究稱腸道菌群的定植可影響小鼠的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量和IFG-1的形成從而調(diào)節(jié)骨形成[30]。四是血友病及其相關(guān)并發(fā)癥所引起的炎癥免疫反應(yīng)、性腺功能減退[31-32]。炎癥狀況與骨質(zhì)流失之間的臨床關(guān)聯(lián)早已得到確定[33]。血友病患者反復(fù)肌肉、關(guān)節(jié)出血及導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎，使免疫細(xì)胞反復(fù)激活，持續(xù)產(chǎn)生引起骨質(zhì)疏松的一系列炎癥介質(zhì)，如RANKL、TNF-α、白細(xì)胞介素等，其能夠刺激破骨細(xì)胞的生成分化，進而影響骨的合成[34]。有研究表明睪酮可激活骨和肌細(xì)胞上的雄激素受體，抑制破骨細(xì)胞的生成與成骨細(xì)胞的凋亡，促使破骨細(xì)胞的凋亡[35]。而血友病患者常伴有睪酮水平低下[36]，這一定程度上可解釋血友病患者的低骨量狀態(tài)。

以上過程最終皆使骨系細(xì)胞的消長失衡，骨的正常代謝活動出現(xiàn)障礙，動態(tài)的骨破壞、修復(fù)過程失穩(wěn)，最終導(dǎo)致骨量丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，引起骨質(zhì)疏松。

2.2 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)識

血友病所致血證當(dāng)屬先天稟賦不足，腎所藏先天之精缺乏某些重要物質(zhì)，從而導(dǎo)致患者自出生便可出現(xiàn)自發(fā)性出血傾向。血友病性骨質(zhì)疏松癥其根本病因應(yīng)為“腎精”之功能異常，而直接病因為髓的藏瀉失衡。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實血友病患者的機體活動量明顯減少，而《素問·宣明五氣》提到：“久視傷血，久臥傷氣，久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋。是謂五勞所傷?！被颊唧w內(nèi)氣機及肌肉生理功能常出現(xiàn)異常。氣虛則推動無力，骨內(nèi)血行滯澀，布散不暢，髓失血養(yǎng)，骨失髓實，表現(xiàn)為腰背酸軟、筋骨疼痛、難于直立等骨痿病癥[37]。脾主肉，久坐易傷脾肉。《脾胃論·脾胃盛衰論》指出：“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛?！北砻髌⒉】捎上嗫岁P(guān)系使骨削肉減，骨肉不相親，髓空骨枯，乃至骨痿。

血友病患者長期隱性失血，先后天之精化生血液，早期可以代償以維持人體血穩(wěn)態(tài)，長期失代償精、髓不足化血。由精、骨、髓、血關(guān)系可知，所致結(jié)果有二：一則骨失血養(yǎng)，從而骨質(zhì)枯萎不生；二則精化血途徑亢進，精生髓衰退，二者失衡，髓化生減少無以實骨，骨中髓空。兩者合而致痿。

對于因早期病毒滅活技術(shù)不足及血液制品管理不當(dāng)引發(fā)血源性病毒感染等特殊血友病患者，其病機多表現(xiàn)為時行疫毒侵襲機體，導(dǎo)致體內(nèi)多臟腑功能紊亂，影響后天之精的生成，則髓、血生化無源，髓虛骨痿。

總之，血友病性骨質(zhì)疏松癥病機為多因素共同作用，多臟腑共同參與，常形成惡性循環(huán)，最終合而致??；分析其病機時應(yīng)注重整體觀念。

3 調(diào)髓法論治血友病性骨質(zhì)疏松癥

浙派中醫(yī)提出“髓系骨病”的治法根本在于調(diào)髓。而調(diào)髓的關(guān)鍵在于“調(diào)”，臨床上各種治療方式最終達(dá)到“髓足骨強”效果者，均可謂之為調(diào)髓之法；不拘泥于具體調(diào)髓之內(nèi)涵和方法，且調(diào)髓時應(yīng)重視兼顧整體和局部[2]。

3.1 未病先防

3.1.1提高峰值：在應(yīng)用凝血因子替代治療情況下，可從兒童時期開始，定期進行適度的有氧運動、肌力訓(xùn)練以及中醫(yī)導(dǎo)引如太極拳、八段錦、五禽戲的修煉，提升正氣，促進髓生，增加骨量，強筋壯骨，預(yù)防骨痿[38]；但注意防止血友病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

3.1.2早期篩查：在病情穩(wěn)定的血友病性骨質(zhì)疏松癥人群中，建立起早期篩查制度，目前認(rèn)為應(yīng)將血友病患者常規(guī)篩查年齡定于40歲[36,39]。對于沒有骨質(zhì)疏松骨折病史的40歲以上患者可應(yīng)用骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具定期進行骨折風(fēng)險評估，根據(jù)結(jié)果加以干預(yù)；50歲以上或伴有HIV或晚期關(guān)節(jié)炎和或體質(zhì)量指數(shù)較低的患者應(yīng)考慮應(yīng)用雙能X線吸收法(dual-emission X-ray absorptiometry，DXA)評估骨密度[40]。發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折者當(dāng)時立即應(yīng)用DXA評估，此后定期評估[41]。

3.2 外源性調(diào)髓

就本病而言，血友病為本，骨質(zhì)疏松癥為“標(biāo)”；對原發(fā)病進行積極的治療，可以延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。

對于血友病，主要采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療：(1)輸注后天之精——重組凝血因子、單/雙特異性克隆抗體、載有目的基因的載體等[42-43]。其現(xiàn)代作用機理雖不盡相同，但據(jù)祖國醫(yī)學(xué)分析，此類措施皆是通過輸入后天之精以補充先天之精所缺乏的凝血因子，失血減少，人體之精無須額外化血以補充失血，精化髓可恢復(fù)正常穩(wěn)態(tài)，髓足則骨強，骨痿自愈?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明在應(yīng)用FⅧ替代治療后小鼠原代間充質(zhì)細(xì)胞分化成的成骨細(xì)胞數(shù)量增加，且其破骨細(xì)胞分化因子表達(dá)減少[27]。輸注重組凝血因子治療方式已得到廣泛應(yīng)用，但尚存在一些缺點：其半衰期較短，臨床應(yīng)用時注射頻率高；靜脈注射給藥途徑致患者順應(yīng)性差；在常溫及溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，需凍干并低溫保存，儲存不便；易產(chǎn)生抑制物等。而后二者的應(yīng)用尚處研究中，特異性克隆抗體主要優(yōu)點在于不易產(chǎn)生抑制物，給藥途徑簡便，缺陷在于費用過于昂貴。載有目的基因的載體基因治療需克服的挑戰(zhàn)在于載體的選擇、靶向性、安全性等，且兩者安全性及有效性待進一步研究證實。(2)修復(fù)先天之精——基因編輯技術(shù)[44]。對由單基因點突變或移碼突變所致的血友病實施基因編輯治療難度有所降低，且應(yīng)用此技術(shù)可精確修復(fù)先天生殖之精的缺陷，是最具前景的治療方案，有望根治遺傳性血液病。但不同向?qū)NA的基因編輯效率和脫靶率差異顯著，亟待探索出最佳治療效益，以得到廣泛應(yīng)用。若先天之精得到修復(fù)，則患者與常人無異，其骨質(zhì)疏松癥治療與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基本相同。

以上兩種治療方式，皆通過修復(fù)精、血之間的平衡進而使髓藏瀉有度，不致髓空，發(fā)為骨痿。

在控制血友病后，其骨質(zhì)疏松癥的外源性調(diào)髓法還包括直接充髓法——輸注間充質(zhì)干細(xì)胞。通過直接輸髓使骨獲髓實，血有髓化，骨得血濡，則髓足骨健，骨痿無生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明通過靜脈輸注骨髓、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體，可促進小鼠血管生成，增加骨小梁數(shù)量及體積，改善骨微結(jié)構(gòu)，提升骨密度[45-46]。

3.3 內(nèi)源性調(diào)髓

在血友病得到規(guī)范化治療后，可運用內(nèi)源性調(diào)髓法對骨痿加以治療，主要指通過內(nèi)服調(diào)髓中藥，使髓在骨內(nèi)布散勻和，協(xié)調(diào)骨吸收與骨再生的平衡，維持骨代謝穩(wěn)態(tài)，達(dá)到髓足骨壯的效果。治療關(guān)鍵在于“辨證調(diào)髓”，本病以虛證為主，但亦有由六淫之邪侵髓，影響氣血運行，致髓在骨內(nèi)淤滯不通，屬實證，病理性質(zhì)常虛實夾雜[8]。依據(jù)不同證型分別采用不同調(diào)髓方藥，如益腎調(diào)髓藥、補氣調(diào)髓藥、活血調(diào)髓藥等[2]。同時應(yīng)注意其兼有證候，根據(jù)兼證不同，可分別加入對應(yīng)作用的調(diào)髓藥物。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥作為血友病的主要并發(fā)癥之一，正逐步引起學(xué)界關(guān)注。在早期血友病得到有效治療后，骨質(zhì)疏松癥可得到改善。但對于未受到規(guī)范化、全程治療的重度血友病性骨質(zhì)疏松癥患者而言，可基于調(diào)髓法對其加以論治。對于疼痛等臨床癥狀顯著患者，可“急則治標(biāo)”，應(yīng)用物理、針灸、中藥貼敷及熏洗等療法，緩解癥狀，但注意相關(guān)療法禁忌[47]。對于處于穩(wěn)定期時，可在辨證使用調(diào)髓藥物的同時聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的外源性調(diào)髓法進行內(nèi)外調(diào)髓，使髓功能恢復(fù)正常，骨痿自愈。

近些年，大量研究對血友病性骨質(zhì)疏松癥有了更進一步合理、深入的認(rèn)識。盡管其發(fā)病機制并沒有得到確切的闡明，但已證實的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機理認(rèn)知與祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)知有所契合。就治療而言，祖國醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)二者各有優(yōu)勢。尚未發(fā)病時，早期應(yīng)注重合理化預(yù)防，增強骨質(zhì)；已發(fā)病時，在調(diào)髓法理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)措施進行外源性調(diào)髓，調(diào)髓藥物進行內(nèi)源性調(diào)髓，兩者聯(lián)合，內(nèi)外調(diào)髓，全程治療，規(guī)范管理，可減弱甚至逆轉(zhuǎn)骨穩(wěn)態(tài)的失衡，最終髓足骨強，骨痿自除。今后應(yīng)著力于研究如何更好地將祖國醫(yī)學(xué)理論的傳統(tǒng)優(yōu)勢與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進行結(jié)合，從而為中醫(yī)骨病的治療提供新思路。