甲狀腺間變性癌4例臨床病理分析

楊子萱，李 莉，黃 征，謝永輝

甲狀腺間變性癌(anaplastic thyroid carcinoma， ATC)又稱未分化癌，具有高度侵襲性，占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%。其雖起源于甲狀腺濾泡上皮，但缺乏甲狀腺來(lái)源性腫瘤的形態(tài)學(xué)特征及免疫表型，診斷較為困難，需密切結(jié)合臨床病史進(jìn)行診斷。本文收集4例ATC的臨床資料，分析其病理學(xué)特征、免疫表型、分子特征、鑒別診斷及預(yù)后等，旨在提高臨床及病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年3月～2019年4月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院存檔的4例ATC標(biāo)本，其中男性2例，女性2例，年齡45～76歲，中位年齡63歲。本實(shí)驗(yàn)獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗CKpan、CK19、EMA、vimentin、PAX8、TTF-1、Tg、CEA、p40、p63、p53、INI1、Calcitonin、desmin、SMA、S-100、CD34、CD117、Ki-67，均購(gòu)自DAKO公司。DAB顯色，蘇木精復(fù)染。所有切片均經(jīng)兩位副主任醫(yī)師采用雙盲法閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組4例患者中2例為無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)頸部腫物，1例體檢發(fā)現(xiàn)，1例為甲狀腺根治術(shù)后4年發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。腫物最大徑0.5～8.5 cm，平均4.5 cm，其中3例術(shù)中均見(jiàn)腫物不同程度與周圍骨骼肌粘連，并侵犯食管或氣管。3例患者于術(shù)后3～4個(gè)月死亡，另1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者仍存活。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 例1為結(jié)節(jié)樣物，切面灰白、灰黃色，局部黏液感、壞死。例2為不規(guī)則組織，切面灰白色、質(zhì)韌，局部壞死。例3為雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，均可觸及結(jié)節(jié)多枚。例4為不規(guī)則組織，切面灰白、灰褐色、質(zhì)硬。

2.2.2鏡檢 4例腫瘤形態(tài)差異較大，其中3例均可見(jiàn)大片狀壞死，腫瘤主要由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、多形性巨細(xì)胞構(gòu)成，在4例中構(gòu)成比例不一，核橢圓形、圓形，染色質(zhì)粗，核分裂象多見(jiàn)。例1以上皮樣細(xì)胞為主，實(shí)性片狀，胞質(zhì)豐富嗜酸性，見(jiàn)多形性巨細(xì)胞散在分布，纖維性間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)殘留的甲狀腺濾泡(圖1)，局部間質(zhì)黏液樣變性(圖2)。例2以梭形細(xì)胞為主，呈束狀、編織狀或雜亂排列，類似纖維肉瘤(圖3)，伴炎癥浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主。例3以胖梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞為主，散在分布少量巨細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞黏附性差，少數(shù)核偏位類似橫紋肌樣細(xì)胞(圖4)，可見(jiàn)小灶經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌(圖5)。例4鱗狀細(xì)胞癌樣形態(tài)(圖6)，細(xì)胞界限較清楚，未見(jiàn)明顯角化珠形成，周圍見(jiàn)經(jīng)典型乳頭狀癌成分。3例甲狀腺腫瘤均侵犯周圍骨骼肌。

2.2.3免疫表型 4例vimentin、CKpan(圖7)、INI1均陽(yáng)性，p53均為突變型，3例PAX8(圖8)、CK19、p63陽(yáng)性，2例EMA陽(yáng)性，1例p40陽(yáng)性；TTF-1、Tg、Calcitonin、desmin、SMA、CEA、S-100、CD34和CD117均陰性；Ki-67增殖指數(shù)均>40%。

2.3 病理診斷4例均為甲狀腺ATC；例3為左側(cè)頸部(1/21枚)、右側(cè)頸部(9/23枚)轉(zhuǎn)移性ATC。

3 討論

3.1 臨床特征甲狀腺ATC男女發(fā)病比為1 ∶1.5～1 ∶2，中位年齡65～70歲，1/4～1/3患者既往有甲狀腺腫病史，常表現(xiàn)為生長(zhǎng)迅速的頸部腫物，診斷時(shí)70%以上的病例已侵犯周圍骨骼肌、氣管、食管等，40%～45%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約50%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常為肺、骨、腦[1]；同時(shí)合并或既往診斷分化型甲狀腺癌占22%～78%，其中超70%為甲狀腺乳頭狀癌。以往文獻(xiàn)也有報(bào)道發(fā)生于轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的ATC[2]。目前，ATC歸類于IV期[3]，IVA腫物局限于甲狀腺內(nèi)，IVB腫物大體侵犯周圍組織、器官，IVC腫物發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

ATC平均直徑約6.0 cm，切面呈魚肉樣，灰白色或灰褐色，不規(guī)則形或分葉狀、結(jié)節(jié)狀，可有邊界，但多為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常見(jiàn)壞死及出血[4]。鏡下腫瘤由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及多形性巨細(xì)胞構(gòu)成，表現(xiàn)為1種成分為主，或2～3種成分相互混合。核形多不規(guī)則，染色質(zhì)粗塊狀，核分裂象多見(jiàn)，病理性核分裂常見(jiàn)。間質(zhì)多有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)腫瘤蠶食血管現(xiàn)象。最常見(jiàn)梭形細(xì)胞型，可類似惡性纖維組織細(xì)胞瘤，也可見(jiàn)裂隙樣血管結(jié)構(gòu)而類似血管肉瘤[5]；其次為多形性巨細(xì)胞型，鱗狀亞型相對(duì)少見(jiàn)，形態(tài)類似非角化性鱗狀細(xì)胞癌，細(xì)胞界限清晰[6]；其他類型還包括寡細(xì)胞型[7]、橫紋肌樣型[8]、破骨巨細(xì)胞型、淋巴上皮瘤樣型等。

3.2 免疫表型TTF-1、Tg常陰性，CK陽(yáng)性率為40%～100%，陰性不能排除ATC的診斷，梭形細(xì)胞亞型常僅CK7、CK8/18陽(yáng)性，需聯(lián)合CK及EMA以提高檢出率。p53多為突變型，p63、Cyclin D1常陽(yáng)性。PAX8陽(yáng)性率為60%～79%，可作為診斷特異性抗體[9]。Ki-67增殖指數(shù)常>50%。新近文獻(xiàn)報(bào)道顯示IGF2BP1可作為ATC的特異性標(biāo)記，其在ATC中陽(yáng)性率高達(dá)75%，而在差分化和分化型甲狀腺癌中僅0.5%[10]。另有文獻(xiàn)報(bào)道p16陽(yáng)性率為31%，提示細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)基因在ATC發(fā)病中可能扮演重要角色[11]。

3.3 分子特征ATC既可以由分化型甲狀腺癌發(fā)展而來(lái)，也可以二次起源，具有多樣性和多變性的復(fù)雜分子機(jī)制[11-12]，涉及體細(xì)胞基因突變、染色體異常及表觀遺傳學(xué)異常等。與ATC相關(guān)的突變基因包括TERT、TP53、BRAF、RAS、PIK3CA、CTNNB1、PTEN等，這些基因在腫瘤的進(jìn)展中會(huì)不斷變化[13]。

3.4 鑒別診斷(1)鱗狀細(xì)胞癌：甲狀腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌罕見(jiàn)，診斷時(shí)需先排除轉(zhuǎn)移，頭頸等部位來(lái)源的鱗狀細(xì)胞癌PAX8陰性，腫瘤不伴分化型甲狀腺癌成分，可與ATC鑒別，且鱗狀細(xì)胞亞型ATC多有BRAF V600E突變[6]。本組例4根據(jù)臨床病史及影像學(xué)證實(shí)無(wú)其他部位鱗狀細(xì)胞癌。(2)伴鱗狀分化或梭形細(xì)胞分化的甲狀腺乳頭狀癌：缺乏壞死及核分裂活性，TTF-1、Tg陽(yáng)性。(3)伴纖維瘤病樣/結(jié)節(jié)性筋膜炎樣間質(zhì)的甲狀腺乳頭狀癌：梭形細(xì)胞間質(zhì)SMA、β-catenin等陽(yáng)性，可資鑒別。(4)差分化癌：實(shí)性、島狀及小梁狀生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞通常小而一致，TTF-1陽(yáng)性有助于鑒別。(5)Riedel甲狀腺炎：血內(nèi)多有抗甲狀腺抗體，間質(zhì)中上皮性標(biāo)志物陰性。(6)髓樣癌：血鈣異常，鏡下可見(jiàn)淀粉樣物沉積，免疫組化標(biāo)記TTF-1、Calcitonin、CgA、CEA陽(yáng)性及剛果紅染色，有助于鑒別。(7)伴胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤：低度惡性，主要累及兒童和年輕成人，腫瘤呈雙相性分化，CK、EMA、vimentin等陽(yáng)性。(8)顯示胸腺樣分化的癌：與胸腺癌類似，免疫組化標(biāo)記CD5、CD117等陽(yáng)性，可資鑒別。(9)肉瘤：甲狀腺原發(fā)及轉(zhuǎn)移性肉瘤罕見(jiàn)，若出現(xiàn)肉瘤樣形態(tài)首先考慮ATC可能，免疫組化標(biāo)記CK、PAX8陰性有助于鑒別。(10)轉(zhuǎn)移性差分化或未分化癌：結(jié)合病史及器官特異性免疫組化標(biāo)志物，有助于鑒別。

3.5 治療與預(yù)后ATC預(yù)后極差，6個(gè)月病死率達(dá)68.4%，1年生存率不足20%，主要與患者年齡、腫瘤體積、侵犯周圍組織及器官、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等有關(guān)。目前，多采用外科手術(shù)、姑息性治療為主，輔以放、化療[14]，積極、精準(zhǔn)的放療可能延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后[15-16]。本組例3隨訪42個(gè)月，尚未發(fā)現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移，推測(cè)可能與患者年齡、積極的手術(shù)方式等相關(guān)。隨著對(duì)ATC發(fā)病機(jī)制的深入研究，多種精準(zhǔn)靶向藥物[17]、免疫治療藥物如BRAF抑制劑、PD-1抑制劑[18]等用于臨床治療，患者有望從個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案中獲益。