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    AR在ER陽(yáng)性和陰性乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義

    2022-08-06 00:56:44駱廣濤湯為香葉元滋徐曉軍
    關(guān)鍵詞:組織學(xué)浸潤(rùn)性陽(yáng)性率

    駱廣濤,湯為香,葉元滋,徐曉軍

    乳腺癌是全球女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤[1],ER是預(yù)測(cè)乳腺癌患者生存期的重要參數(shù),也是制定乳腺癌患者個(gè)體化治療方案的關(guān)鍵指標(biāo)[2]。現(xiàn)有研究證實(shí)超過(guò)75%的ER陽(yáng)性乳腺癌患者可以接受5~10年的內(nèi)分泌治療[3]。雄激素受體(androgen receptor, AR)作為細(xì)胞核類固醇受體家族的一員,與ER結(jié)構(gòu)相似[4]。近年研究表明ER陽(yáng)性乳腺癌中AR常與ER共表達(dá),而AR在對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感的ER陰性乳腺癌中也有較高的陽(yáng)性率。目前,ER陰性、AR陽(yáng)性患者能否采取針對(duì)性的內(nèi)分泌治療是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。本文收集270例浸潤(rùn)性乳腺癌患者的臨床病理資料,分析AR在不同ER表達(dá)狀態(tài)乳腺癌中的表達(dá)特點(diǎn)及其與臨床病理學(xué)特征、預(yù)后的關(guān)系,以提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2019年1月~2021年9月我院乳腺外科行手術(shù)切除的270例浸潤(rùn)性乳腺癌標(biāo)本,患者均為女性。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理證實(shí)均為浸潤(rùn)性乳腺癌;(2)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(3)患者有完整的臨床病理資料、術(shù)后病理及免疫表型。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙側(cè)乳腺癌;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)術(shù)前接受放療、新輔助化療及內(nèi)分泌治療等。

    1.2 方法

    1.2.1免疫組化 免疫組化染色采用SP兩步法。兔單抗ER、PR、HER-2、CK5/6、Ki-67、AR及免疫組化試劑盒,均購(gòu)自上海羅氏公司;具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。結(jié)果判斷:(1)免疫組化ER、PR[5]及AR陽(yáng)性定義為≥1%的腫瘤細(xì)胞胞核呈不同程度著色。ER、PR及AR陰性定義為<1%的腫瘤細(xì)胞胞核呈不同程度著色或無(wú)著色。Ki-67增殖指數(shù)以陽(yáng)性細(xì)胞百分率計(jì)算,≥20%為高表達(dá),<20%為低表達(dá)。CK5/6陽(yáng)性為≥5%腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈黃色或棕黃色顆粒,<5%為陰性。(2)參照《乳腺癌HER-2檢測(cè)指南(2019版)》[6]將HER-2表達(dá)分別判定為HER-2(-)、(1+)、(2+)及(3+)。

    1.2.2Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)生存分析 使用Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)AR在乳腺癌患者總生存(overall survival, OS)、無(wú)復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival, RFS)和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(distant metastasis-free survival, DMFS)等預(yù)后價(jià)值進(jìn)行在線分析。繪制Kaplan-Meier生存曲線分析AR與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床特點(diǎn)本組270例浸潤(rùn)性乳腺癌患者年齡27~87歲,中位年齡51歲。采用第8版AJCC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行pTNM分期:Ⅰ期75例(27.8%),Ⅱ期148例(54.8%),Ⅲ期47 例(17.4%)。病理分型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌250例(92.6%),浸潤(rùn)性小葉癌6例(2.22%),浸潤(rùn)性癌伴大汗腺化生5例(1.85%),髓樣癌3例(1.11%),鱗狀細(xì)胞癌2例(0.74%),其他類型4例(1.48%)。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者163例(60.4%),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者107例(39.6%)。

    2.2 乳腺癌中AR表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系270例浸潤(rùn)性乳腺癌患者中AR陽(yáng)性患者212例(78.5%,212/270)。ER陽(yáng)性組中AR陽(yáng)性率為88.1%(156/177);ER陰性組中AR陽(yáng)性率為60.2%(56/93),其中ER陰性組中三陰型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)中AR的陽(yáng)性率為38.9%(14/36)。AR表達(dá)與患者ER表達(dá)狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。PR陽(yáng)性組中AR陽(yáng)性率為89.9%(160/178),高于PR陰性組(56.5%,52/92)(P<0.001)。HER-2(-/1+)、HER-2(2+)、HER-2(3+)組中AR陽(yáng)性率分別為69.1%(96/139)、89.6%(60/67)和87.5%(56/64),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Ki-67增殖指數(shù)低表達(dá)組和高表達(dá)組中AR陽(yáng)性率分別為87.7%(64/73)和75.1%(148/197),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。CK5/6陰性組和陽(yáng)性組中AR陽(yáng)性率分別為86.1%(186/216)和48.1%(26/54),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。組織學(xué)分級(jí)Ⅰ+Ⅱ組和Ⅲ組中AR陽(yáng)性率分別為87.8%(165/188)和50.8%(33/65),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。AR表達(dá)與ER、PR、HER-2表達(dá)狀態(tài)、Ki-67、CK5/6、組織學(xué)分級(jí)有關(guān)(P<0.05,表1)。此外,AR表達(dá)還與神經(jīng)侵犯(P=0.046)及脈管侵犯(P=0.027)有關(guān)(表1)。

    2.3 ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌中AR的表達(dá)本組270例浸潤(rùn)性乳腺癌分為ER陽(yáng)性組177例、ER陰性組93例。免疫表型:ER陽(yáng)性組中AR陰性未見(jiàn)胞核著色(圖1A);AR陽(yáng)性可見(jiàn)較多胞核黃褐色顆粒著色(圖1B)。在ER陰性組中AR陰性未見(jiàn)胞核著色(圖2A);AR陽(yáng)性可見(jiàn)胞核黃褐色顆粒著色(圖2B)。

    表1 乳腺癌中AR表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

    2.4 乳腺癌中AR表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系在ER陽(yáng)性組中AR與組織學(xué)分級(jí)及CK5/6表達(dá)有關(guān)(P<0.05)。組織學(xué)分級(jí)中AR在Ⅰ+Ⅱ級(jí)腫瘤中的陽(yáng)性率為93.0%(133/143),高于AR在Ⅲ級(jí)腫瘤中的陽(yáng)性率(66.7%,16/24,P=0.001)。AR表達(dá)與患者年齡無(wú)關(guān)(P=0.059),但年齡≥50歲患者AR陽(yáng)性率為92.8%(90/97),高于AR陰性率(7.2%,7/97,表2)。

    圖1 A.AR在ER陽(yáng)性組乳腺癌中呈陰性,SP兩步法 B.AR在ER陽(yáng)性組乳腺癌中呈陽(yáng)性,SP兩步法 圖2 A.AR在ER陰性組乳腺癌中呈陰性,SP兩步法;B.AR在ER陰性組乳腺癌中呈陽(yáng)性,SP兩步法

    ER陰性組中AR陽(yáng)性率在HER-2(-/1+)、HER-2(2+)、HER-2(3+)組分別為26.3%(10/38)、78.9%(15/19)和83.3%(30/36),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。無(wú)神經(jīng)侵犯組和有神經(jīng)侵犯組中AR陽(yáng)性率分別為55.0%(44/80)和84.6%(11/13),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。無(wú)脈管侵犯組和有脈管侵犯組中AR陽(yáng)性率分別為52.9%(37/70)和78.3%(18/23),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組和陽(yáng)性組中AR陽(yáng)性率分別為50.0%(31/62)和77.4%(24/31),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。pTNM分期在Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ期中AR陽(yáng)性率分別為53.8%(42/78)和86.7%(13/15),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。AR表達(dá)與HER-2表達(dá)狀態(tài)、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及pTNM分期有關(guān)(P<0.05,表2)。此外,AR表達(dá)還與組織學(xué)分級(jí)(P=0.006)及CK5/6表達(dá)(P=0.005)有關(guān)(表2)。

    2.5 乳腺癌中AR表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示,與AR高表達(dá)患者相比,AR低表達(dá)患者具有更差的OS(HR=0.62,P<0.001,圖3A)。與AR高表達(dá)患者相比,AR低表達(dá)患者具有更差的RFS(HR=0.51,P<0.001,圖3B)。此外,與AR高表達(dá)患者相比,AR低表達(dá)患者具有更差的DMFS(HR=0.62,P<0.001,圖3C)。

    進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),ER陽(yáng)性組AR高表達(dá)患者OS顯著高于AR低表達(dá)患者(HR=0.59,P=0.015,圖4A)。ER陰性組AR高表達(dá)患者OS顯著低于AR低表達(dá)患者(HR=1.68,P=0.043,圖4B)。

    3 討論

    本組270例浸潤(rùn)性乳腺癌中,AR陽(yáng)性率為78.5%。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道AR在乳腺癌中的陽(yáng)性率為70%~85%,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。國(guó)內(nèi)有研究表明AR的陽(yáng)性率為53.2%(41/77),可能與其使用的AR抗體和陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)(≥10%)不同有關(guān)[7]。本組判斷標(biāo)準(zhǔn):≥1%腫瘤細(xì)胞胞核呈不同程度著色即為AR陽(yáng)性,該標(biāo)準(zhǔn)亦與ER及PR陽(yáng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相同。本組還發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)與ER、PR、HER-2表達(dá)狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)有關(guān);AR陽(yáng)性與Ki-67增殖指數(shù)高有關(guān),與王麗等[8]報(bào)道相似,而與任曉燕等[9]報(bào)道有差異,可能與對(duì)Ki-67的cut-off值選取不同有關(guān)。

    有學(xué)者提出AR在ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌中的表達(dá)及生物學(xué)功能存在差異[10-11]。本組ER陽(yáng)性組中AR陽(yáng)性率為88.1%,高于ER陰性組(60.2%)。AR可作為ER陽(yáng)性乳腺癌潛在的腫瘤抑制因子,通過(guò)類固醇受體信號(hào)通路之間的串?dāng)_抑制腫瘤惡性進(jìn)展。近期Hickey等[12]揭示AR在ER陽(yáng)性乳腺癌中發(fā)揮抑癌功能,并提供明確的證據(jù)支持AR導(dǎo)向的個(gè)體化治療策略。在ER陰性乳腺癌中AR陽(yáng)性作為不良預(yù)后的標(biāo)志,通過(guò)調(diào)控腫瘤增殖發(fā)揮促癌功能。本組發(fā)現(xiàn)ER陰性乳腺癌患者中AR表達(dá)與HER-2表達(dá)關(guān)系密切。此前Ni等[13]實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦證實(shí)在ER陰性、HER-2陽(yáng)性乳腺癌中,AR通過(guò)轉(zhuǎn)錄上調(diào)Wnt7B 和HER-3,刺激致癌的Wnt和HER-2信號(hào)通路。此外,盡管ER陽(yáng)性組中AR與腫瘤直徑及pTNM分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但AR陽(yáng)性更傾向腫瘤直徑小及腫瘤早期患者;而ER陰性組中AR表達(dá)與神經(jīng)侵犯、脈管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Kaplan-Meier Plotter生存分析表明,AR高表達(dá)在ER陽(yáng)性乳腺癌中有更好的預(yù)后,而在ER陰性患者中預(yù)后差;提示AR在不同激素狀態(tài)的乳腺癌中發(fā)揮的生物學(xué)功能及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值不同。

    圖3 AR與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系:A.AR表達(dá)與乳腺癌患者OS的關(guān)系;B.AR表達(dá)與乳腺癌患者RFS的關(guān)系;C.AR表達(dá)與乳腺癌患者DMFS的關(guān)系

    表2 不同ER表達(dá)狀態(tài)乳腺癌中AR表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

    圖4 AR與ER陽(yáng)性、陰性乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系:A.AR表達(dá)與ER陽(yáng)性患者OS的關(guān)系;B.AR表達(dá)與ER陰性患者OS的關(guān)系

    本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析表明ER陰性組中AR表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)有關(guān),但AR在組織學(xué)分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí)腫瘤中的陽(yáng)性率高于Ⅲ級(jí)腫瘤(P=0.006)。ER陰性組中AR陽(yáng)性乳腺癌患者傾向具有低度惡性潛能的腫瘤特征。本組17例術(shù)后病理無(wú)組織學(xué)分級(jí)的乳腺癌患者大部分呈ER陰性,導(dǎo)致ER陰性組少量數(shù)據(jù)缺失。此外,本課題組發(fā)現(xiàn)部分患者術(shù)后病理組織學(xué)分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí),可能也是導(dǎo)致AR表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道不一致的原因。

    本組中ER陰性乳腺癌包括HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌及TNBC,TNBC作為乳腺癌惡性程度最高的分子亞型,預(yù)后差。本組270例浸潤(rùn)性乳腺癌中36例TNBC,AR陽(yáng)性14例,占38.9%。Kono等[14]報(bào)道TNBC患者AR陽(yáng)性率為10%~35%。任曉燕等[9]報(bào)道TNBC患者AR陽(yáng)性率為32.2%(39/121),本組AR在TNBC患者中的陽(yáng)性率比任曉燕[9]報(bào)道稍高,可能與TNBC病例數(shù)偏少有關(guān)。盡管AR在TNBC中的陽(yáng)性率顯著低于非TNBC患者,但AR已成為TNBC某些亞型具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物[15]。文獻(xiàn)報(bào)道TNBC“六分型”[16]和“四分型”[17]以及邵志敏團(tuán)隊(duì)提出的TNBC“復(fù)旦分型”[18],均存在以高表達(dá)AR為特征的管腔雄激素受體亞型,其為管腔雄激素受體亞型的TNBC患者靶向AR精準(zhǔn)治療提供潛在可能。

    綜上所述,AR在ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌中的表達(dá)及臨床病理特征存在較大差異,ER陽(yáng)性組乳腺癌AR陽(yáng)性率顯著高于ER陰性組。生存分析結(jié)果顯示:ER陽(yáng)性組AR高表達(dá)患者預(yù)后較好,而ER陰性組AR高表達(dá)患者預(yù)后相對(duì)較差。不同激素狀態(tài)乳腺癌檢測(cè)AR表達(dá)可作為評(píng)估患者預(yù)后的有價(jià)值指標(biāo),并可為臨床選擇性指導(dǎo)乳腺癌患者個(gè)體化、精準(zhǔn)化的內(nèi)分泌治療提供理論依據(jù)。由于本組病例數(shù)及術(shù)后時(shí)間有限,未進(jìn)行隨訪及AR相關(guān)預(yù)后分析。本課題組將在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中深入探討AR在不同ER表達(dá)狀態(tài)乳腺癌中的生物學(xué)功能差異,并通過(guò)大樣本多中心臨床樣本進(jìn)行AR生存相關(guān)研究。

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