能量失衡調(diào)節(jié)kisspeptin系統(tǒng)的可能機制*

徐 瑞， 曹友祥， 夏 秋

（1南京體育學(xué)院運動健康學(xué)院，江蘇 南京 210014；2南京體育學(xué)院運動人體科學(xué)實驗室，江蘇 南京 210014；3上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院，上海 200438）

能量穩(wěn)態(tài)是維持生殖功能正常的重要前提。不論是能量過剩的正能量平衡狀態(tài)還是能量缺失的負(fù)能量平衡狀態(tài)都會對生殖功能產(chǎn)生影響。肥胖會導(dǎo)致女性出現(xiàn)多囊卵巢綜合征，男性發(fā)生睪丸病變、精子活力降低以及不育等問題；禁食、營養(yǎng)不良則會導(dǎo)致促性腺激素分泌低下、不育癥以及女性出現(xiàn)下丘腦性閉經(jīng)等［1-2］。對于發(fā)育期兒童青少年來說，能量失衡更是誘發(fā)青春期啟動提前/延后的主要原因［3-4］。下丘腦中的Kiss-1 神經(jīng)元作調(diào)控哺乳動物青春期啟動和維持生殖功能穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，在能量平衡影響生殖功能穩(wěn)態(tài)這一過程中扮演著能量感受器的角色［5-6］。

下丘腦中的由Kiss-1基因編碼的kisspeptin 蛋白是含有145 個氨基酸的神經(jīng)肽，帶有一個精氨酸-苯丙氨酰胺末端基團(tuán)。kisspeptin能夠被切割成更短的生物活性肽：kisspeptin-54、kisspeptin-14、kisspeptin-13 和 kisspeptin-10［7］。目前在各類實驗中多以 kisspeptin-10 作為 kisspeptin 全長活性代表［8-9］。下丘腦中的kisspeptin 通過與位于促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元細(xì)胞膜上的特異性受體G 蛋白偶聯(lián)受體54（G-protein-coupled receptor 54，GPR54）結(jié)合后刺激GnRH 神經(jīng)元去極化分泌GnRH，并作用于垂體促進(jìn)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）釋放［10-11］。除控制性腺激素釋放和分泌外，下丘腦中kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)水平也受到受機體能量狀態(tài)的影響［12］。下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）中的Kiss-1 神經(jīng)元能夠接收各類能量代謝激素/因子的刺激信號［13］，從而影響kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)水平、調(diào)控LH/FSH 的釋放和生殖器官功能［14-17］，解釋了機體能量失衡與生殖功能發(fā)生關(guān)聯(lián)的原因。隨著生殖功能異常發(fā)生率逐年升高，近年來國內(nèi)外學(xué)者對各種能量代謝激素/因子影響kisspeptin 系統(tǒng)的分子機制進(jìn)行了廣泛的研究。因此，本文將對近年來能量平衡調(diào)節(jié)kisspeptin 系統(tǒng)的可能機制進(jìn)行匯總，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1 能量平衡與kisspeptin系統(tǒng)概述

下丘腦kisspeptin 系統(tǒng)對能量變化十分敏感。禁食或飲食熱量限制導(dǎo)致的負(fù)能量平衡會使成年雄性小鼠下丘腦中Kiss-1和GPR54mRNA 表達(dá)水平降低、GnRH/LH分泌水平減少，使發(fā)育期大鼠出現(xiàn)青春期啟動延遲［18-20］。此外，寒冷作為負(fù)能量平衡的一種也會影響哺乳動物下丘腦kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)。從出生開始暴露于4 ℃寒冷環(huán)境下的將布氏田鼠下丘腦中Kiss-1基因表達(dá)量低于正常環(huán)境下生活的田鼠，并伴有睪酮濃度降低及生殖器官發(fā)育延后現(xiàn)象［21］。因此，負(fù)能量平衡會抑制下丘腦中Kiss-1基因表達(dá)從而抑制GnRH/LH 的分泌，而外源性注射kisspeptin 則能夠扭轉(zhuǎn)由于負(fù)能量平衡導(dǎo)致的大鼠青春期延后現(xiàn)象［22］。在機體處于高脂飲食、能量過剩等正能量平衡狀態(tài)下，下丘腦中Kiss-1基因表達(dá)水平升高。高脂飼養(yǎng)會使成年大鼠和青春期前母豬下丘腦Kiss-1和GPR54mRNA 表達(dá)水平顯著增加［23-24］，且青春期母豬還會出現(xiàn)子宮和卵巢重量增加并發(fā)生青春期性早熟［24］。我們團(tuán)隊前期對發(fā)育期雄性大鼠進(jìn)行高脂喂養(yǎng)后也觀察到其下丘腦中Kiss-1 蛋白和基因表達(dá)水平升高，并出現(xiàn)血清睪酮降低、睪丸精子數(shù)量減少現(xiàn)象。不僅出生后高脂飲食會誘導(dǎo)哺乳動物下丘腦中kisspeptin 系統(tǒng)表達(dá)水平發(fā)生變化，孕期大鼠母體的高脂飲食也會導(dǎo)致子代下丘腦kisspeptin 系統(tǒng)水平增加，并使子代大鼠青春期啟動提前［25］。因此，機體的能量平衡狀態(tài)直接影響下丘腦中的Kiss-1mRNA 表達(dá)水平，并通過 Kiss-1-GnRH-LH/FSH 路徑影響哺乳動物的生殖器官的結(jié)構(gòu)和功能（圖1）。

但是，能量失衡是如何作用于下丘腦Kiss-1 神經(jīng)元并完成對生殖器官的調(diào)控？瘦素（leptin）、胰島素（insulin）、食欲刺激素（ghrelin）、AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等代謝激素/因子在連接能量平衡與kisspeptin 系統(tǒng)中扮演重要角色［26-30］。此外，下丘腦中Kiss-1 神經(jīng)元還能夠接受到促食性刺鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide，AgRP）、阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）等其他神經(jīng)細(xì)胞的刺激信息，各類能量代謝激素/因子也可能通過這些關(guān)聯(lián)神經(jīng)元間接影響kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)水平。

Figure 1. Positive/negative energy balance regulates luteinizing hormone（LH）/follicle-stimulating hormone（FSH）secretion and reproductive organ function via Kiss-1 neurons. GPR54：G-protein-coupled receptor 54；GnRH：gonadotropin-releasing hormone.圖1 正、負(fù)能量平衡通過下丘腦Kiss-1神經(jīng)元調(diào)節(jié)LH/FSH分泌和生殖器官功能示意圖

2 各代謝激素/因子對下丘腦kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控和影響

能量失衡后，機體代謝激素/因子表達(dá)水平首先出現(xiàn)變化，通過血液循環(huán)至下丘腦kisspeptin 系統(tǒng)并引起后續(xù)一系列反應(yīng)，從而完成能量失衡對下丘腦-垂 體 -性 腺 軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG軸）的調(diào)控作用。

2.1 瘦素對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 由脂肪組織分泌的瘦素在調(diào)節(jié)體重、維持能量平衡中起重要作用［31］。瘦素水平與HPG 軸關(guān)系密切，敲除leptin基因后哺乳動物會出現(xiàn)生殖功能障礙［32-33］。在下丘腦中瘦素需要與特異的受體——瘦素受體（leptin receptor，LepR）結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［32］，但LepR 在下丘腦中表達(dá)于Kiss-1 神經(jīng)元而非GnRH 神經(jīng)元［34］，因此瘦素能夠直接作用于 kisspeptin 系統(tǒng)。瘦素的分泌水平與下丘腦kisspeptin 表達(dá)水平呈正相關(guān)，瘦素分泌受到抑制后大鼠下丘腦中Kiss-1和GnRHmRNA 和蛋白表達(dá)水平降低［34-35］，而向禁食 72 h的發(fā)育期雌性大鼠外源性注射瘦素能夠使血清LH和FSH水平升高［35］。

Kiss-1 神經(jīng)元上的LepR 正常表達(dá)是kisspeptin系統(tǒng)能夠?qū)κ菟卮碳ぎa(chǎn)生應(yīng)答的前提。缺乏leptin或LepR基因會導(dǎo)致下丘腦Kiss-1mRNA 表達(dá)水平降低［23］，尤其是特異性敲除 Kiss-1 神經(jīng)元上的LepR基因（Kiss1-CreLepRnull模型）后，Kiss-1神經(jīng)元數(shù)量顯著減少［36］。部分研究認(rèn)為高脂飲食干預(yù)會降低kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)水平也可能是因為Kiss-1 神經(jīng)元上LepR 受到抑制，使Kiss-1 神經(jīng)元無法接收到瘦素的刺激信號所致。Chang 等［27］報道，10 周高脂飲食誘導(dǎo)的成年肥胖小鼠血清中瘦素水平增加，但下丘腦中LepR和Kiss-1mRNA 表達(dá)水平均出現(xiàn)降低，而當(dāng)進(jìn)行中等強度運動干預(yù)后，瘦素抵抗得到緩解并增加Kiss-1和GnRHmRNA 表達(dá)水平。這提示正能量平衡狀態(tài)雖然會通過瘦素水平增加而促進(jìn)下丘腦中kisspeptin 的mRNA 和蛋白表達(dá)，但是長期、過度脂肪堆積會導(dǎo)致瘦素抵抗，通過抑制LepR 表達(dá)來阻斷瘦素對kisspeptin 系統(tǒng)的作用。短期的高脂干預(yù)則會促進(jìn)kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)，我們團(tuán)隊對雄性大鼠進(jìn)行5 周的高脂飼料喂養(yǎng)后，大鼠下丘腦中的kisspeptin 蛋白表達(dá)水平升高。Venancio 等［37］對 21 日齡雌性小鼠給予短期（7 d 或11 d）高脂飲食后，觀察到瘦素水平增加且通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）路徑促進(jìn)kisspeptin 表達(dá)，并使雌性小鼠陰道開口時間提前?？傊芰科胶饨?jīng)瘦素調(diào)控kisspeptin系統(tǒng)時受高脂飲食干預(yù)的影響。

2.2 脂聯(lián)素（adiponectin，APN）對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 APN 是由脂肪細(xì)胞分泌的另一種蛋白質(zhì)激素，與體重變化呈負(fù)相關(guān)［38］；APN 升高會抑制GnRH/LH 分泌［28，39-40］。APN 也 能夠參與調(diào)控 kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)［41］。Wen 等［42］通過對 GT1-7 細(xì)胞注射APN 后檢測到Kiss-1mRNA 表達(dá)水平降低，向大鼠中樞注射APN 后kisspeptin 蛋白表達(dá)水平也出現(xiàn)降低。前期研究認(rèn)為，APN 可能與AMPK 協(xié)同刺激Kiss-1 神經(jīng)元，APN 在與受體AdipoR 結(jié)合后能夠通過促進(jìn)AMPK 磷酸化來抑制Kiss-1 神經(jīng)元活動繼而降低Kiss-1mRNA 的表達(dá)［38，43］。在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型中，小鼠下丘腦中APN與AMPKmRNA表達(dá)水平的變化趨勢高度一致，中等強度運動干預(yù)能夠使肥胖小鼠血清APN水平升高同時抑制下丘腦Kiss-1mRNA 表達(dá)［44］。這提示運動干預(yù)這一負(fù)能量平衡機制能夠通過促進(jìn)APN 和AMPK 的表達(dá)來矯正肥胖誘導(dǎo)的kisspeptin 系統(tǒng)過表達(dá)現(xiàn)象。目前有關(guān)APN 影響kisspeptin 系統(tǒng)的研究主要集中于在負(fù)能量平衡條件下APN 與AMPK 的協(xié)同作用于Kiss-1 神經(jīng)元，而AMPK 也是在下丘腦中調(diào)節(jié)kisspeptin 系統(tǒng)的關(guān)鍵能量代謝因子，在后文中進(jìn)行探討。

2.3 胰島素對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 胰島素是由胰島β 細(xì)胞分泌的代謝激素，主要參與調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定，機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)也是維持正常生殖功能的前提［45］。胰島素的異常表達(dá)與哺乳動物生殖相關(guān)疾病的發(fā)生高度相關(guān)，與正常月經(jīng)女性相比患下丘腦閉經(jīng)的女性會出現(xiàn)GnRH 釋放的脈沖頻率低，同時伴有低胰島素水平現(xiàn)象［46］，胰島素功能異常的1 型糖尿病患者會出現(xiàn)青春期啟動延遲［47］。Kovacs 等［48］報道，低胰島素環(huán)境會抑制GnRH 分泌，而向糖尿病模型大鼠中樞注射胰島素則能夠使其LH 分泌水平恢復(fù)正常的。

在下丘腦Kiss-1 和GnRH 神經(jīng)元上均有胰島素受體（insulin receptor，InsR）的表達(dá)，但是特異性敲除GnRH 神經(jīng)元上的InsR基因后小鼠的青春期啟動和性成熟未受影響，而敲除Kiss-1 神經(jīng)元上的InsR基因后小鼠會出現(xiàn)青春期啟動延遲和GnRH 分泌降低現(xiàn)象［49］，因此胰島素是通過Kiss-1 神經(jīng)元來調(diào)控HPG 軸的。胰島素能夠通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）信號通路激活Kiss-1 神經(jīng)元上的瞬時受體電位通道（transient receptor potential channels），使下丘腦中的Kiss-1 神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，刺激 kisspeptin 合成增加［50］。此外，kisspeptin系統(tǒng)與胰島素相關(guān)衍生指標(biāo)也高度相關(guān)。kisspeptin蛋白表達(dá)水平與葡萄糖刺激胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)［29］，糖化血紅蛋白較高的肥胖青春期男孩血清kisspeptin 水平也高于正常男孩［51］，說明 kisspeptin 系統(tǒng)也可能是糖代謝影響生殖功能的橋梁，但具體生物學(xué)機制有待探究。

與LepR相類似，InsR在胰島素調(diào)節(jié)kisspeptin系統(tǒng)的過程中也扮演重要角色。當(dāng)過度能量累積導(dǎo)致機體出現(xiàn)胰島素抵抗后，能量信號傳遞被阻滯，出現(xiàn)正能量平衡狀態(tài)下kisspeptin表達(dá)降低的情況。雖然Kiss-1 神經(jīng)元上的InsR缺失會抑制GnRH 的分泌，但對哺乳動物成年期的生殖功能影響不大［49］，故胰島素不是能量失衡影響生殖功能的主要能量代謝激素，在InsR缺失條件下有其他代償路徑對kisspeptin系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)前有關(guān)胰島素與kisspeptin及生殖功能的研究主要集中于肥胖和糖尿病患病人群，屬于正能量平衡狀態(tài)，負(fù)能量平衡狀態(tài)是否通過胰島素及其相關(guān)衍生指標(biāo)影響kisspeptin系統(tǒng)有待進(jìn)一步探索。

2.4 ghrelin 對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 ghrelin是一種由消化道分泌的促進(jìn)食欲的肽類激素，既參與控制食欲和調(diào)節(jié)能量代謝，也能夠影響HPG軸，能量失衡后血清ghrelin 濃度與促性腺激素釋放水平高度負(fù)相關(guān)［52］，向中樞外源性注射ghrelin 在誘導(dǎo)進(jìn)食行為的同時也會抑制 GnRH 和 LH 的分泌［53-54］。ghrelin 的受體——生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）在下丘腦中與kisspeptin 蛋白共表達(dá)［55］，使 ghrelin 能夠影響 Kiss-1神經(jīng)元的表達(dá)繼而影響GnRH/LH 分泌［54］。在負(fù)能量平衡狀態(tài)下ghrelin 與kisspeptin 表達(dá)水平高度負(fù)相關(guān)［56］；禁食或運動能夠使ghrelin 水平升高并抑制kisspeptin 蛋白表達(dá)［57-58］；外源性注射 ghrelin 使成年雌性大鼠下丘腦Kiss-1mRNA 表達(dá)水平降低［58］。除直接抑制kisspeptin 的表達(dá)水平外，ghrelin 升高還能夠抑制kisspeptin-10 對LH 的刺激作用，阻隔kisspeptin 對 LH/FSH 的控制［59］。然而在能量穩(wěn)態(tài)條件下，青春期異常的兒童青少年血漿kisspeptin 與ghrelin 無顯著相關(guān)關(guān)系［60-61］。推測在能量失衡，尤其是禁食、飲食熱量限制、運動等負(fù)能量平衡狀態(tài)下ghrelin才會對kisspeptin系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

2.5 AMPK 對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 除激素外，代謝因子表達(dá)水平也受能量狀態(tài)影響。其中AMPK 與Kiss-1 神經(jīng)元關(guān)系最為密切。在下丘腦中AMPK 能夠整合多種激素、肽和神經(jīng)遞質(zhì)信息［62］，直接激活Kiss-1神經(jīng)元細(xì)胞膜上的L型鈣離子通道，與kisspeptin 蛋 白 共 表 達(dá)［63-64］。 向 大 鼠 外 源 性 注 射AMPK 激 動 劑 AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide）會使其下丘腦中Kiss-1 神經(jīng)元數(shù)量降低，血液中LH 和FSH 水平下降，而注射AMPK 抑制劑compound C 導(dǎo)致大鼠下丘腦中Kiss-1的mRNA表達(dá)水平增加2倍［42］。

AMPK 是以異源三聚體形式存在的蛋白，包括α催化亞基及 β 和γ 調(diào)節(jié)亞基，其中α 亞基是激活A(yù)MPK 的關(guān)鍵位點［65］。運動、饑餓等能量負(fù)平衡狀態(tài)通過使下丘腦AMPK 的α 亞基磷酸化來激活A(yù)MPK［64］，使大鼠下丘腦中 AMPK 磷酸化水平增加，導(dǎo)致LH 水平降低和青春期階段性成熟時間延后現(xiàn)象［30，66］。AMPKα缺失后，能量平衡變化對 kisspeptin系統(tǒng)及生殖功能的影響被阻斷。利用Cre-loxP 技術(shù)特異性敲除小鼠Kiss-1 神經(jīng)元上的AMPKα后，能量狀態(tài)變化雖能夠?qū)π∈篌w重產(chǎn)生影響，但不會對小鼠青春期啟動時間和生殖器官重量產(chǎn)生影響，禁食刺激也不會影響成年雌性小鼠的發(fā)情期［64］，證明AMPK 在能量平衡調(diào)節(jié)生殖功能過程中扮演至關(guān)重要的角色。此外，AMPK 還可能與APN、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等代謝激素/因子協(xié)同發(fā)揮作用，但AMPK 與瘦素、胰島素等代謝激素的相互作用目前尚無研究涉及。當(dāng)前動物實驗研究也多是探討負(fù)能量平衡刺激AMPK以抑制kisspeptin系統(tǒng)，而高脂飲食、肥胖等正能量平衡狀態(tài)是否主要通過抑制AMPK 來促進(jìn)kisspeptin系統(tǒng)的表達(dá)，有待進(jìn)一步驗證。

2.6 mTOR 對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用 除AMPK 外，能量失衡也能通過mTOR 影響kisspeptin系統(tǒng)以影響生殖功能。與AMPK 相反，禁食等負(fù)能量平衡條件會抑制mTOR 表達(dá)，正能量平衡條件則增加mTOR 表達(dá)［67］。向青春期雌性大鼠外源性注射mTOR 激活劑 L-亮氨酸后，下丘腦Kiss-1mRNA 和血清LH 水平顯著增加，長期注射L-亮氨酸能夠緩解由于負(fù)能量平衡條件帶來的促性腺激素減退狀態(tài)，而注射mTOR 抑制劑則會使發(fā)育期大鼠青春期啟動延遲［68］。然而目前mTOR 作用于kisspeptin系統(tǒng)的具體信號路徑尚不明確。mTOR 也是PI3K 相關(guān)激酶家族的成員，是PI3K/Akt 通路的下游因子，如前文所述，胰島素可能通過PI3K/Akt 信號通路調(diào)控kisspeptin系統(tǒng)，那么mTOR 因子是否參與其中？有研究認(rèn)為在下丘腦中mTOR 和AMPK 在調(diào)控kisspeptin 系統(tǒng)過程中可能存在交互作用，mTOR 也可能通過與AMPK協(xié)同完成對kisspeptin系統(tǒng)的調(diào)控作用［69］。

綜上所述，能量失衡能夠經(jīng)過代謝激素/因子作用于下丘腦kisspeptin系統(tǒng)，進(jìn)而影響GnRH/LH 的分泌和釋放，調(diào)控生殖功能。但大部分激素對kisspeptin系統(tǒng)的控制和影響不是完全獨立的，當(dāng)單個激素及受體受到抑制，其他激素可能發(fā)揮代償作用以維持哺乳動物生殖功能的穩(wěn)態(tài)；或是多種激素/因子協(xié)同發(fā)揮作用，共同完成對kisspeptin系統(tǒng)的調(diào)控。

3 能量平衡經(jīng)Kiss-1 神經(jīng)元上級神經(jīng)元對kisspeptin系統(tǒng)的調(diào)控

在下丘腦中Kiss-1 神經(jīng)元不是獨立于其他神經(jīng)元存在的，它與參與控制食物攝入和能量代謝的兩對互相拮抗神經(jīng)元——厭食性神經(jīng)元POMC/可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（cocaine-and amphetamine-regulated transcript，CART）和促食性神經(jīng)元AgRP/神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）在下丘腦中共表達(dá)，建立神經(jīng)聯(lián)系［70-71］。POMC/CART 和 AgRP/NPY 神經(jīng)元也是能量平衡變化的感受器，在接收能量代謝刺激后將信號傳導(dǎo)至Kiss-1神經(jīng)元，調(diào)控kisspeptin系統(tǒng)（圖2）。

Figure 2. Energy metabolic hormones/factors directly，or indirectly act on Kiss-1 neurons via proopiomelanocortin（POMC）/cocaineand amphetamine-regulated transcript（CART）and agouti-related peptide（AgRP）/neuropeptide Y（NPY）neurons. InsR：insulin receptor；LepR：leptin receptor；AMPK：AMP-activated protein kinase；mTOR：mammalian target of rapamycin；GHSR：growth hormone secretagogue receptor.圖2 能量代謝激素/因子直接或經(jīng)POMC/CART和AgRP/NPY神經(jīng)元間接作用于Kiss-1神經(jīng)元

3.1 能量平衡經(jīng)POMC/CART 神經(jīng)元對kisspeptin系統(tǒng)的調(diào)控和影響 POMC/CART 是下丘腦中調(diào)控中樞飽腹感的厭食性神經(jīng)元，能讓機體產(chǎn)生飽腹、厭食情緒從而停止進(jìn)食，起到控制體重和維持能量穩(wěn)態(tài)的作用［72-73］。POMC/CART 神經(jīng)元在接收能量失衡信號后通過作用于與其相鄰的Kiss-1 神經(jīng)元，參與調(diào)控哺乳動物的 HPG 軸［74-75］。在 Kiss-1 神經(jīng)元上能夠表達(dá)由POMC 分泌的α-促黑素細(xì)胞激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）的對應(yīng)受體——黑皮質(zhì)素受體（melanocortin receptor，MCR），使Kiss-1 神經(jīng)元能夠收到 POMC 神經(jīng)元的刺激信號［76-77］。POMC或MCR缺失會對生殖功能產(chǎn)生影響：敲除POMC和（或）MCR基因后小鼠出現(xiàn)肥胖和成年期生育能力降低現(xiàn)象［78-79］；對于發(fā)育期大鼠來說，缺失MCR基因會抑制其下丘腦Kiss-1基因的轉(zhuǎn)錄，出現(xiàn)青春期啟動延遲［51，71］。

在 POMC 神經(jīng)元上有 LepR 和 InsR 表達(dá)，能量失衡主要是通過瘦素和胰島素作用于POMC 神經(jīng)元［80］。在肥胖等正能量平衡刺激下，瘦素、胰島素等表達(dá)水平增加，刺激POMC 神經(jīng)元分泌α-MSH 水平增加［81］，從而使 Kiss-1 神經(jīng)元上的 α-MSH 蛋白表達(dá)增加，被POMC神經(jīng)纖維支配的Kiss-1神經(jīng)元數(shù)量增多，最終導(dǎo)致 kisspeptin 蛋白表達(dá)量增加［82］。CART也能夠直接作用于Kiss-1 神經(jīng)元使其去極化，禁食等負(fù)能量平衡降低下丘腦中POMC和CARTmRNA表達(dá)水平，并抑制Kiss-1和GnRHmRNA 的表達(dá)［83-85］。因此，POMC/CART 神經(jīng)元是連接機體能量平衡與Kiss-1神經(jīng)元的重要“橋梁”。

3.2 能量平衡經(jīng)AgRP/NPY 神經(jīng)元對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控和影響 AgRP/NPY 是下丘腦中調(diào)控中樞饑餓感的促食性神經(jīng)元，被激活后會促進(jìn)攝食行為。AgRP/NPY 神經(jīng)元上也能表達(dá) LepR、InsR 和 GHSR，直接接受瘦素、胰島素和ghrelin 等能量代謝激素的刺激［86-88］。與POMC/CART 神經(jīng)元作用相反，在下丘腦中AgRP 和NPY 神經(jīng)元與Kiss-1 神經(jīng)元相連接形成抑制性突觸神經(jīng)連接［70，76］。AgRP/NPY 神經(jīng)元激活能夠抑制Kiss-1 神經(jīng)元的突觸后電流，從而抑制Kiss-1 神經(jīng)元活動［89］。因此 AgRP/NPY 激活后會抑制kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)，使哺乳動物出現(xiàn)發(fā)情周期延遲和生育能力下降，出現(xiàn)不孕癥等現(xiàn)象［89-90］。

綜上所述，能量平衡變化能夠通過瘦素、胰島素、ghrelin 等代謝激素作用于POMC/CART 和AgRP/NPY 兩對神經(jīng)元間接促進(jìn)/抑制kisspeptin 系統(tǒng)的表達(dá)。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)POMC/CART 和AgRP/NPY神經(jīng)元與Kiss-1 神經(jīng)元之間并非單向聯(lián)系，神經(jīng)元之間能夠發(fā)生交互作用。Fu等［91］使用膜片鉗檢測下丘腦中電位變化后證實kisspeptin 蛋白能夠激活POMC 神經(jīng)元，使下丘腦中POMC 蛋白表達(dá)水平增加；AgRP 能夠以旁分泌形式抑制α-MSH，與POMC互相調(diào)節(jié)維持能量穩(wěn)態(tài)［92］；Kiss-1 神經(jīng)元在刺激POMC 神經(jīng)元的同時也會抑制 AgRP/NPY 神經(jīng)元［12］。故 POMC/CART 神經(jīng)元、AgRP/NPY 神經(jīng)元和 Kiss-1神經(jīng)元三者是以網(wǎng)絡(luò)形式存在，在能量失衡后可能相互影響，具體作用路徑有待進(jìn)一步研究。但也可以間接證實kisspeptin 系統(tǒng)不僅與生殖功能和能量代謝關(guān)系密切，也有可能通過POMC/CART 和AgRP/NPY兩對神經(jīng)元調(diào)節(jié)食欲，控制能量攝入。

4 小結(jié)與展望

能量失衡對kisspeptin 系統(tǒng)的調(diào)控作用是復(fù)雜的，諸多代謝激素/因子和神經(jīng)元參與其中。為保證機體生殖功能穩(wěn)態(tài)，代謝激素/因子可能通過協(xié)同或相互代償調(diào)控下丘腦中Kiss-1 神經(jīng)元。就當(dāng)前研究來看，能量激素/因子在直接或間接作用于kisspeptin系統(tǒng)時可能存在條件性，正負(fù)能量平衡狀態(tài)可能經(jīng)過不同的代謝激素/因子影響kisspeptin 系統(tǒng)。此外，能量失衡也可通過POMC/CART 和AgRP/NPY 神經(jīng)元影響kisspeptin 系統(tǒng)，在能量失衡與生殖功能異常之間，是否存在食欲控制問題，在未來研究中仍等待去進(jìn)一步探究和證實。此外，由于肥胖導(dǎo)致kisspeptin 系統(tǒng)異常所誘發(fā)的青春期性早熟或生殖功能障礙是當(dāng)前醫(yī)學(xué)與體育健康研究領(lǐng)域關(guān)注的主要問題之一。如何利用飲食熱量控制、運動等手段經(jīng)過kisspeptin系統(tǒng)扭轉(zhuǎn)由于能量過剩帶來的生殖健康危害？它們之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系如何？這些問題有待進(jìn)一步探究。