局部麻醉藥經(jīng)皮給藥的研究進(jìn)展

馬秀蘭，韓佳琦，劉哲鵬

0 引言

安全有效的局部麻醉(Local anesthesia，LA)不僅能讓患者獲得高質(zhì)量的治療，還能減輕患者就診時(shí)的焦慮。局部麻醉是讓患者在意識(shí)保持清醒的情況下，局部痛覺暫時(shí)消失，待藥效消除后，患者痛覺恢復(fù)。相較于全身麻醉，局部麻醉的作用區(qū)域小，具有更高的安全性[1-2]。常見的局部麻醉有表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉、區(qū)域阻滯、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯4類。既往臨床上主要采用局部浸潤(rùn)麻醉，這種注射給藥方式會(huì)導(dǎo)致注射部位疼痛，使得患者順應(yīng)性差[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮給藥作為一種非侵入式的給藥方式，可以成功替代各種侵入式給藥方式，尤其適用于皮膚表面局部麻醉這一領(lǐng)域。經(jīng)皮膚給藥實(shí)現(xiàn)表面局部麻醉，可以避免肝臟的首過效應(yīng)，給藥后能維持恒定有效的血藥濃度，避免因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)，還能消除患者對(duì)注射的抵觸情緒，減少注射麻醉對(duì)患者局部的損傷和刺激，提高患者的順應(yīng)性。

1 藥物透皮機(jī)制

廣義的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括皮膚局部藥物遞送系統(tǒng)(Topical drug delivery systems)和透皮藥物遞送系統(tǒng)(Transdermal drug delivery systems，TDDS)，兩者均在皮膚表面給藥，通過皮膚以固定劑量和可調(diào)節(jié)速率遞送藥物，區(qū)別是前者作用于皮膚或皮下組織，后者是藥物經(jīng)皮膚吸收入血進(jìn)入體循環(huán)[4]。

藥物透皮途徑包括皮膚附屬器途徑和表皮途徑[5]。皮膚附屬器途徑是指藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺被吸收，但由于皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積僅為0.1%，因此，不是藥物透皮吸收的主要途徑。表皮途徑是藥物透皮吸收的主要途徑。表皮途徑是指藥物先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物進(jìn)入角質(zhì)層，穿過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮后繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，最后被毛細(xì)血管吸收。藥物通過角質(zhì)層有2種途徑：①細(xì)胞間途徑：藥物通過角質(zhì)層細(xì)胞之間的間隙到達(dá)活性表皮；②跨細(xì)胞途徑：藥物穿過角質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮。角質(zhì)層由死亡的、扁平的、富含角蛋白的細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞組成，由于其密度高(干燥狀態(tài)下為1.4 g/cm2)、含水量低(15%～20%)，從而具有阻礙藥物滲透的能力。連續(xù)替換的角質(zhì)層則進(jìn)一步增強(qiáng)皮膚的屏障功能，限制藥物透皮的生物利用度[6]。

2 局部麻醉藥的經(jīng)皮給藥

當(dāng)神經(jīng)受到刺激產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，神經(jīng)膜的通透性改變，引起鈉離子內(nèi)流和鉀離子外流。局部麻醉藥是通過抑制神經(jīng)膜的通透性，阻斷鈉離子內(nèi)流，抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，進(jìn)而產(chǎn)生局麻作用[7]。根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，常見的局部麻醉藥主要分為2類：酯類和酰胺類，見表1。

表1 酯類和酰胺類局部麻醉藥

酯類局麻藥所含的對(duì)氨基化合物可形成半抗原，容易引起過敏反應(yīng)，且滲透性差，不適用于皮膚表面麻醉[8]。而酰胺類局麻藥由于不形成半抗原，故其過敏反應(yīng)少，安全性高，適合經(jīng)皮給藥。市面上用于皮膚表面局部麻醉的有乳膏劑、凝膠劑、噴霧劑、貼劑，見表2。

表2 已上市的局部麻醉經(jīng)皮給藥劑型

膏劑、凝膠劑便于使用，但起效慢且污染衣物；噴霧劑中藥物密閉于不透明的容器中，不易被污染及氧化，穩(wěn)定性高，但想要實(shí)現(xiàn)局部麻醉，就需要頻繁給藥；貼劑用于面部會(huì)影響外觀，部分患者使用后產(chǎn)生輕至中度的局部皮膚或皮下組織反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥部位瘙癢、燒灼感、皮疹、水腫和皮炎。上述皮膚外用局部麻醉劑普遍存在透皮效果差的問題，通常研究人員會(huì)采用物理促滲技術(shù)改善其透皮性。

促進(jìn)局部麻醉藥經(jīng)皮滲透的物理方法包括離子電滲技術(shù)、超聲促滲技術(shù)、微針等。Manjunatha等[13]采用離子電滲技術(shù)增強(qiáng)離體人皮膚中鹽酸利多卡因的滲透性，在電流密度為0.5 mA/cm2時(shí)，使用30 min后離子導(dǎo)入鹽酸利多卡因的轉(zhuǎn)運(yùn)量是被動(dòng)組的6倍。梁哲浩等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在20 kHz 超聲波作用下，鹽酸利多卡因凝膠的2 h累積經(jīng)皮滲透量是被動(dòng)擴(kuò)散的9.3倍。Baek等[15]在聚乙烯左旋丙交酯(PLLA)微針上包被了(290.6±45.9)μg的利多卡因，刺進(jìn)皮膚1、2、5 min后，利多卡因的釋放量是EMLA乳膏遞送進(jìn)皮膚內(nèi)利多卡因量的 22.0、13.6、14.0 倍。微針可以在皮膚上產(chǎn)生可供藥物分子輸送的可逆通道，可以使用微針預(yù)先處理皮膚，再結(jié)合局部麻醉藥，縮短局部麻醉的起效時(shí)間。郭華等[16]使用滾輪微針預(yù)處理在利多卡因乳膏表面麻醉下面部色斑患者治療中的鎮(zhèn)痛效果顯著，明顯減輕患者的個(gè)體反應(yīng)和疼痛程度。

盡管物理促滲方法十分有效，但通常需要依靠專業(yè)人員操作相應(yīng)設(shè)備才能實(shí)現(xiàn)，成本較高且操作不便。因此，制備出方便患者使用、起效快、藥效久、透皮效果好的皮膚外用局部麻醉劑就顯得尤為迫切。納米制劑是應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)最有前景的解決方案。

3 局部麻醉藥外用納米制劑

3.1 微乳 微乳是一種由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑以一定比例構(gòu)成的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，粒徑為10～100 nm[17]。微乳對(duì)疏水性的局部麻醉藥具有較高的增溶能力，可以加大制劑與皮膚之間的藥物濃度梯度，有助于提高藥物的透皮速率。微乳進(jìn)入角質(zhì)層后，油相和表面活性劑可以破壞脂質(zhì)層的雙分子結(jié)構(gòu)，水相則能與角質(zhì)層發(fā)生水合作用，二者共同作用促進(jìn)藥物滲透吸收。朱曉亮等[18]對(duì)含藥量相同的利多卡因酊劑、凝膠劑和微乳3種制劑的透皮性進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示，利多卡因微乳的皮膚滲透速率分別是凝膠劑和酊劑的2.46和3.20倍。

研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因與百里酚混合后熔點(diǎn)降低，形成低共熔混合物，由于熔點(diǎn)和焓的降低，低共熔混合物具有改善藥物溶解性的潛力[19]。Wang等[20]先將利多卡因在室溫下與百里酚混合，由固態(tài)變成液態(tài)后，再將液態(tài)的利多卡因依次與油相(油酸乙酯)、表面活性劑(Kolliphor?HS15)、助表面活性劑(乙醇)混合，最后邊加水邊攪拌，得到高濃度利多卡因(10%)微乳[20]。傅里葉變換紅外光譜(FTIR)結(jié)果顯示，藥物均勻分散在微乳中。體外皮膚滲透和局部麻醉效果評(píng)價(jià)表明，高濃度的利多卡因微乳可快速實(shí)現(xiàn)局部麻醉，與相同劑量的利多卡因乳膏相比，利多卡因微乳顯示出更強(qiáng)的局部麻醉效果。

微乳中含有大量的表面活性劑(Surfactant，S)和助表面活性劑(Co-surfactant，CS)，具有一定的毒性和刺激性，使得微乳在臨床上的應(yīng)用受限，至今沒有實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。Zhang等[21]以橄欖油(OL)、α-亞麻酸(ALA)和亞油酸(LA)為油相，維生素E琥珀酸(VES)為輔助油相，Cremophor?40和Span80 (5∶1，w/w)為表面活性劑，研制出了一種新型無CS、低S的微乳。這種新型微乳對(duì)完整皮膚及破損皮膚均無刺激性，將其作為利多卡因經(jīng)皮遞送載體制備出的局部麻醉劑，麻醉強(qiáng)度和作用時(shí)間明顯優(yōu)于市售復(fù)方利多卡因乳膏。

3.2 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的類似生物膜組成結(jié)構(gòu)的微型囊泡，脂質(zhì)體的脂質(zhì)與角質(zhì)層脂質(zhì)發(fā)生相互作用之后，能夠改變角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，降低其屏障功能[22]。然而，傳統(tǒng)脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封率低，且脂質(zhì)體主要作用于角質(zhì)層的上層，很難通過皮膚將藥物遞送至循環(huán)系統(tǒng)。為了改善這一狀況，研究人員制備出包括醇質(zhì)體、傳遞體在內(nèi)的一系列新型脂質(zhì)體作為局部麻醉藥經(jīng)皮遞送的載體。

3.3 醇質(zhì)體 醇質(zhì)體是由磷脂、乙醇和水組成的一種新型脂質(zhì)體[23]。乙醇能增加局部麻醉藥在載體中的溶解度，還能增加脂質(zhì)體的變形性，使載有局部麻醉藥的醇質(zhì)體可以快速通過角質(zhì)層進(jìn)入體循環(huán)。Zhai等[24]制備的羅哌卡因(Ropivacaine,RPV)醇質(zhì)體呈球形囊泡結(jié)構(gòu)，平均粒徑為(73.86±2.40)nm，載藥量為8.27%±0.37%，包封率為68.92%±0.29%。在體外透皮實(shí)驗(yàn)中，分別比較了RPV醇質(zhì)體和RPV丙二醇溶液在12 h的藥物透皮量。結(jié)果顯示，醇質(zhì)體的藥物透皮量始終遠(yuǎn)高于丙二醇對(duì)照組，其中0.5 h醇質(zhì)體的藥物透皮量是丙二醇組的19倍，表明醇質(zhì)體能與皮膚快速相互作用，并以高效、迅速的方式滲透。Babaie等[25]制備的利多卡因醇質(zhì)體粒徑為(105.4±7.9) nm，zeta電位為(-33.6±2.4)mV，包封率為40.14%±2.5%，載藥量為8.02%±0.71%。X射線衍射(XRD)結(jié)果顯示，利多卡因以無定形(非晶態(tài))狀態(tài)分散在醇質(zhì)體中。用與利多卡因物理化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的羅丹明B研究醇質(zhì)體的滲透過程，熒光顯微鏡下顯示，羅丹明B的乙醇水溶液大部分仍停留在角質(zhì)層上，而醇質(zhì)體可以使羅丹明B穿過角質(zhì)層直至表皮下層。吳文瀾等[26]對(duì)利多卡因醇質(zhì)體進(jìn)行皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果各實(shí)驗(yàn)組豚鼠皮膚均未見異常。

在傳統(tǒng)脂質(zhì)體中包埋表面活性劑可以改變脂質(zhì)體的變形性和理化性質(zhì)，形成柔性脂質(zhì)體，又稱傳遞體[27]。傳遞體具有可變形性，能夠通過自身尺寸1/10～1/5的皮膚毛孔，有報(bào)道，傳遞體在局部應(yīng)用后，在角質(zhì)層的脂質(zhì)層區(qū)域可見完整的傳遞體結(jié)構(gòu)[28]。此外，傳遞體和皮膚細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生微弱的靜電斥力，能夠加快帶負(fù)電荷的傳遞體穿過皮膚層。研究發(fā)現(xiàn)，與普通脂質(zhì)體包埋鹽酸利多卡因相比，傳遞體作為鹽酸利多卡因經(jīng)皮給藥載體的透皮速度更快，皮膚穿透效果更好[29]。除了醇質(zhì)體和傳遞體，新型脂質(zhì)體還包括醇傳遞體[30]、彈性脂質(zhì)囊泡[31]、前體脂質(zhì)體等[32]，但尚未有文獻(xiàn)報(bào)道使用這些新型脂質(zhì)體作為局部麻醉藥經(jīng)皮給藥的載體。

3.4 脂質(zhì)納米粒 第一代的固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)由在室溫和體溫下保持固態(tài)的脂質(zhì)以及作為穩(wěn)定劑的表面活性劑組成。該遞送載體能提高親脂性藥物溶解度并促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透，可作為經(jīng)皮給藥的載體[33]。新一代的脂質(zhì)納米粒-納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(Nanostructured lipid carriers，NLC)在傳統(tǒng)的SLN的基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾，SLN中的固體脂質(zhì)在室溫下被液態(tài)脂質(zhì)部分取代，增加了納米結(jié)構(gòu)中的不規(guī)則晶型的比例，使載體具有較高的晶體缺陷，因而可容納更多的難溶性藥物[34]。You等[35]分別制備了含有利多卡因和丙胺卡因的SLN和NLC，并對(duì)其進(jìn)行表征，同時(shí)評(píng)估和比較了SLN和NLC的離體皮膚滲透能力和麻醉鎮(zhèn)痛效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SLN比NLC具有更好的離體皮膚滲透能力，但NLC顯示出比SLN更強(qiáng)的麻醉鎮(zhèn)痛作用。Rodrigues da Silva等[36]制備的布比卡因納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(BVC-NLC)鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)是相同載藥量布比卡因溶液的2倍。另一個(gè)重要的結(jié)果是0.125%的BVC-NLC和0.5%布比卡因溶液的鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明BVC-NLC能以較低的載藥量，保持一定的麻醉水平，從而減少藥物使用，降低毒性。

3.5 脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒(Lipid-polymer hybrid nanoparticles，LPNs) LPNs是一種以具有生物可降解性的聚合物納米粒為內(nèi)核，外層包覆脂質(zhì)殼的核-殼結(jié)構(gòu)納米載體。LPNs內(nèi)部的聚合物核能夠有效封閉活性藥物成分，而外層的親脂性外殼具有與皮膚脂質(zhì)相似的特性，能夠促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透[37]。LPNs作為局部麻醉藥的經(jīng)皮給藥載體，具有粒徑小、包封率高、生物相容性好等優(yōu)勢(shì)。而且LPNs的聚合物內(nèi)核能夠增強(qiáng)藥物的緩釋作用，從而延長(zhǎng)局部麻醉的時(shí)間。

Wang等[38]使用改進(jìn)的溶劑萃取/蒸發(fā)法制備負(fù)載利多卡因的脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒。首先將殼聚糖(CS)和利多卡因(LA)溶解在二氯甲烷(DCM)中形成油相，再將DLPC和DSPE-PEG2000混合后超聲分散在PBS中形成水相，然后將油相倒入水相中，在冰浴下用探頭超聲對(duì)混合液進(jìn)行超聲。DCM通過磁攪拌從乳化液中蒸發(fā)。最后在4 ℃以10 000 r/min將懸浮液離心15 min，收集LA-LPN。LA-LPN粒徑為(88.6±3.4) nm，zeta電位為(13.6±2.4) mV，包封率為85.2%±3.1%，載藥量為2.5%±0.6%。在體外透皮實(shí)驗(yàn)中，分別比較了LA-LPN、利多卡因脂質(zhì)體(LA-LPs)和利多卡因溶液(LA-solution)在24 h的藥物透皮量，結(jié)果顯示，LA-LPN的藥物透皮量始終遠(yuǎn)高于其他兩組，且LA-LPN的皮膚滲透速率[(65.4±3.1) mg/(h·cm2)]也高于LA-LPs[(40.6±3.5) mg/(h·cm2)]和LA-solution[(29.3±1.8) mg/(h·cm2)]。采用輻射熱甩尾潛伏期試驗(yàn)(TFL)評(píng)價(jià)局部麻醉效果，結(jié)果顯示，LA-LPNs起效快且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，麻醉效果優(yōu)于LA-LPs和LA-solution。Li等[39]設(shè)計(jì)了用TAT修飾的含有左布比卡因(LEV)和右美托咪定(DEX)的NLC(TAT-LEV & DEX-NLC，TL & D-N)及LPN(TAT-LEV & DEX-LPN，TL & D-L)，將其用于局部麻醉治療并進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與TL & D-N相比，TL& D-L具有更好的皮膚滲透性，局部麻醉時(shí)間更長(zhǎng)，麻醉強(qiáng)度更高。

3.6 復(fù)合凝膠劑 在制備好的含藥微乳、脂質(zhì)體中加入凝膠基質(zhì)中形成復(fù)合凝膠劑，既可以保留納米制劑透皮性良好的優(yōu)點(diǎn)，又可以增加制劑黏度，延長(zhǎng)在皮膚上的滯留時(shí)間，增強(qiáng)表皮組織與藥物分子之間的相互作用。Negi等[40]用卡波姆934作為凝膠基質(zhì)設(shè)計(jì)和開發(fā)復(fù)方利多卡因微乳凝膠，其主要藥物成分與EMLA乳膏相同(2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因)。與EMLA乳膏相比，復(fù)方微乳凝膠具有更好的皮膚滲透性和皮膚吸收性，在大鼠甩尾鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中，復(fù)方微乳凝膠的鎮(zhèn)痛效果也更為顯著。Hamed等[41]選擇山崳酸甘油酯Compritol888作為凝膠基質(zhì)，制備2%利多卡因微乳有機(jī)凝膠，與不添加微乳液的情況下制備的利多卡因有機(jī)凝膠相比，微乳有機(jī)凝膠的黏度較低但藥物釋放速率更高。Omar等[42]選擇羥丙甲基纖維素(HPMC K15M)作為凝膠基質(zhì)，將利多卡因傳遞體進(jìn)一步制備成傳遞體凝膠，然后通過體外透皮實(shí)驗(yàn)對(duì)利多卡因不同劑型的累計(jì)滲透率進(jìn)行考察。其中利多卡因溶液的藥物累計(jì)透過率為22.45%±2.85%，利多卡因HPMC凝膠的藥物累計(jì)透過率為19.81%±1.99%，利多卡因傳遞體凝膠的藥物累計(jì)透過率為34.89%±3.44%。在大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)中，傳遞體凝膠也展示出了比對(duì)照組更好的鎮(zhèn)痛效果。

4 促進(jìn)局部麻醉藥經(jīng)皮滲透的方法

皮膚角質(zhì)層是局部麻醉藥經(jīng)皮滲透的主要障礙。近年研究發(fā)現(xiàn)，可以通過對(duì)載體進(jìn)行修飾，進(jìn)一步增強(qiáng)納米制劑穿透皮膚的能力。目前，聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)和細(xì)胞穿膜肽(Cell penetrating peptides，CPPs)已被證明可以增強(qiáng)用于局部麻醉藥的透皮吸收。

Zhao等[43]采用溶劑擴(kuò)散法制備出一種用聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)修飾的陽離子納米脂質(zhì)載體(NLC)，作為利多卡因經(jīng)皮給藥的載體。TPGS是一種非離子型表面活性劑，能夠增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透性。體外滲透實(shí)驗(yàn)表明，修飾過的NLC的皮膚滲透速率和72 h累積藥物滲透量顯著高于未修飾NLC組和游離藥物組，且局部麻醉作用時(shí)間最長(zhǎng)。

Yue等[44]首先將透明質(zhì)酸(HA)和亞油酸(LOA)聚乙二醇(PEG)相結(jié)合形成HA-PEG-LOA，然后在制備NLCs的過程中加入HA-PEG-LOA，最后載入布比卡因(BPV)，得到HA-BPV-NLC。HA-BPV-NLC在72 h體外透皮實(shí)驗(yàn)中的透皮通量是游離BPV的2.5倍、BPV-NLC的1.56倍。HA是一種無種族特異性的酸性黏多糖，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，作為一種兩親性多糖，其親水性部分可以提高皮膚的水合作用，疏水性部分能夠參與磷脂的復(fù)合，利用磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用破壞皮膚屏障，增強(qiáng)皮膚穿透性[45]。

細(xì)胞穿膜肽是一種能夠穿透多種細(xì)胞膜的小分子多肽，具有很強(qiáng)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力以及較小的細(xì)胞毒性，與載藥納米粒結(jié)合能提高其透皮效率。Chen等[46]制備了一種轉(zhuǎn)錄反式激活肽(Trans-activator of transcription，TAT)，修飾載有RVC的NLC(TAT-RVC-NLC)。首先將TAT與市售聚乳酸-乙醇酸-聚乙二醇-馬來酰亞胺(PLGA-PEG-Mal)相結(jié)合形成TAT-PEG-PLGA，再通過溶劑置換技術(shù)將TAT-PEG-PLGA與載有RVC的NLC相連接，得到TAT-RVC-NLC。從體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，TAT-RVC-NLC的透皮通量高于裝載RVC的NLC(RVC- NLC)和RVC溶液。

5 總結(jié)

皮膚是人體的主要感覺器官之一，且皮膚的痛覺神經(jīng)纖維大多數(shù)分布在表皮，為緩解皮膚淺表創(chuàng)傷引起的疼痛，避免肝臟代謝的首過效應(yīng)，降低不良反應(yīng)，提高患者用藥的順應(yīng)性及治療功效等，經(jīng)皮膚給藥實(shí)現(xiàn)表面局部麻醉始終是研究人員關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)。目前，市面上現(xiàn)有的皮膚外用局部麻醉劑普遍存在起效慢、透皮效果差、藥物生物利用度低的問題，使用物理促滲技術(shù)可以有效對(duì)傳統(tǒng)劑型的透皮性進(jìn)行改善，但也使得麻醉過程更加繁瑣且所需成本較高。因此，研究人員研制出包括微乳、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒一系列納米制劑，作為局麻藥經(jīng)皮給藥的載體。納米制劑不僅能溶解更多的局部麻醉藥、提高載藥量，還能增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透能力，在鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出了起效快、麻醉效果好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。

對(duì)納米制劑的研究，目前的工作主要集中在處方篩選、透皮性驗(yàn)證和鎮(zhèn)痛效果評(píng)估等方面，關(guān)于納米制劑自身的納米毒性和不穩(wěn)定性，以及進(jìn)入皮膚后的代謝產(chǎn)物是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)等仍然需要進(jìn)一步研究。相信隨著對(duì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的不斷深入，局部麻醉經(jīng)皮給藥制劑將會(huì)在臨床上發(fā)揮著更加重要的作用，幫助更多患者緩解疼痛，減少痛苦。