臨床藥師參與2例難治性泌尿系統(tǒng)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的藥物治療實(shí)踐

應(yīng) 鶯，李曉云，陸 健

0 引言

近年來，耐碳青霉烯類的腸桿菌科(Carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)細(xì)菌引起的感染越來越多[1]，最常見的CRE是耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP)[2]。CHINET數(shù)據(jù)顯示[3]，我國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥菌株的檢出率由2005年的3.0%上升至2017年的20.9%。研究表明，使用抗菌藥物進(jìn)行膀胱局部灌注后可有效減少導(dǎo)尿管引起的泌尿系統(tǒng)感染的癥狀[4]，減少口服抗菌藥物用量，不會增加微生物耐藥。因此，本研究將抗菌藥物局部灌注作為提高局部組織濃度的一種方法進(jìn)行探索，從而達(dá)到減少患者口服或靜脈用藥劑量、減少劑量相關(guān)的不良反應(yīng)、迅速清除病原菌、改善預(yù)后的目的。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，男，54歲，因“車禍致意識障礙10 min”入院?；颊?0 min前因車禍致意識障礙，具體受傷時間不詳，無惡心、嘔吐，無肢體抽搐。急診頭顱CT示：腦室內(nèi)出血，并蛛網(wǎng)膜下腔出血。胸部CT示：右肺數(shù)個結(jié)節(jié)影，右肺下葉肺氣囊，雙側(cè)胸膜增厚；右側(cè)第3、4前肋骨折；右側(cè)第6、7肋腋段骨折，周圍軟組織腫脹積氣。上腹部CT示：肝左葉囊樣低密度影，骨盆CT示：左側(cè)坐骨骨折；右股骨上段骨折。現(xiàn)患者處于右股骨骨牽引狀態(tài)。患者自起病以來，神志昏迷，大小便未解，體重?zé)o明顯改變?；颊?月22日全麻下行右股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后安返，轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療。予以雙鼻高流量吸氧及抗感染、抗凝、護(hù)胃、營養(yǎng)等對癥支持治療，傷口引流。診斷：多發(fā)傷；重型顱腦外傷；原發(fā)性腦干損傷；蛛網(wǎng)膜下腔出血；肋骨骨折。

患者經(jīng)積極治療后脫機(jī)拔管，手術(shù)部位及傷口愈合可。3周后(2月10日)患者出現(xiàn)高熱，尿道分泌物呈膿性，白細(xì)胞(WBC)2.04×109/L，降鈣素原(PCT) 21.070 ng/ml，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%) 84.10%，超敏C反應(yīng)蛋白(CRP) 88.4 mg/L，血培養(yǎng)、尿道分泌物、痰培養(yǎng)均分離出肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果見表1?；颊吣虻罏槟撔苑置谖?，而肺部、腹腔及手術(shù)切口處感染不明顯，疑似尿道感染并繼發(fā)血流感染。美羅培南(1.0 g，q6h，iv)聯(lián)合替加環(huán)素(50 mg，q12h，iv)抗感染，3 d后評價抗菌藥物治療效果不佳，患者T38 ℃，WBC 3.64×109/L，PCT 10.970 ng/ml，尿道分泌物性狀未改善。外科行恥骨上膀胱造瘺引流尿液，后予生理鹽水2次/d進(jìn)行膀胱沖洗。2 d后未見癥狀改善，遂停用美羅培南及替加環(huán)素，改用多黏菌素B(50萬U，tid，iv，1.5 mg/kg，1 mg=10 000 U)聯(lián)合膀胱灌注后引流(q12h，25萬U加入0.9%NaCl溶液50 ml，滯留30 min后引流)，治療3 d后患者體溫恢復(fù)正常，予以尿道口清潔，無膿性分泌物流出。治療14 d后,患者尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，且體溫平穩(wěn)正常，無不良反應(yīng)發(fā)生。2周后出院。

表1 病例1尿道分泌物培養(yǎng)藥敏結(jié)果

1.2 病例2 患者，男，75歲，因“外傷后四肢癱瘓5 h”入院。患者于入院前5 h摔倒后頭面部著地，即出現(xiàn)四肢癱瘓，無明顯惡心嘔吐，家屬送至我院。入院后患者自訴頭暈多日，伴發(fā)熱多日，在家予對癥治療，摔倒后被送至我院急診就診?；颊哳i椎部CT未見明顯骨折及脫位，C3/4椎間盤突出伴椎管狹窄，原頸部手術(shù)部位未見明顯異常。為求進(jìn)一步診治，擬“頸椎過伸傷伴四肢全癱”收入我院ICU進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療。患者19年前因頸椎病在長海醫(yī)院行頸椎前路手術(shù)。有高血壓、糖尿病病史多年，規(guī)律吃藥，控制佳。體格檢查：T 39.5 ℃，BP 110/70 mmHg。神志清楚，營養(yǎng)狀態(tài)良好。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 7.70×109/L，NEUT% 77.70%，CRP 20.8 mg/L，PCT 0.179 ng/ml。入院時，血液細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性。入院診斷：1.頸椎過伸傷伴四肢全癱；2.頸椎病。

患者入院后予以高流量吸氧、抗感染、抗凝、護(hù)胃及營養(yǎng)支持等?？垢腥局委煼桨笧椋航?jīng)驗(yàn)性給予美羅培南(1 g，q8h，iv)聯(lián)合利奈唑胺(600 mg，q12h，po)。5 d后患者外周血細(xì)菌涂片找到革蘭陽性球菌，第7天患者尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)均分離出肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果見表2?；颊唧w溫39.7 ℃，血常規(guī)：WBC 15.12×109/L，NEUT% 80.70%，CRP 71.5 mg/L?；颊哂杼鎿Q導(dǎo)尿管，改用磷霉素(6 g，q8h，iv)聯(lián)用阿米卡星(800 mg，qd，iv)，同時使用生理鹽水2次/d進(jìn)行膀胱沖洗。3 d后患者體溫仍波動在38 ℃左右，血常規(guī)：WBC 10.17×109/L，NEUT% 77.30%，CRP 76.0 mg/L；遂停用磷霉素及阿米卡星，予多黏菌素B聯(lián)合膀胱灌注后引流(具體方案與病例1相同)，替加環(huán)素50 mg，q12h，iv。3周后患者尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，且體溫平穩(wěn)正常，無不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 病例2尿培養(yǎng)藥敏結(jié)果

2 討論

耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌主要是醫(yī)院獲得性感染。1996年在美國的北卡羅來納州報道了首例耐碳青酶烯酶的肺炎克雷伯菌(KPC)[5]，此后，在美國對碳青霉烯的耐藥菌株檢出率迅速增長，從2001年的1.6%增長至2011年的10.4%[6]。我國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥菌株的檢出率也呈現(xiàn)出逐年上升趨勢[3，7-8]。因此，根據(jù)患者的個體藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案是有必要的[9]。

多黏菌素最早用于治療革蘭陰性菌感染，療效顯著，但該藥治療窗窄，且存在腎毒性。危重癥患者對該藥的清除率可能隨著腎臟清除率(ARC)的增加而增加[10]，也可能因?yàn)榧毙阅I臟損傷而降低[11]。多黏菌素B在腎小球?yàn)V過后，絕大多數(shù)被腎小管重吸收，其主要通過非腎臟清除機(jī)制消除[12]，尿液中濃度較低，因此尿液中原型多黏菌素B僅為給藥量的1%～4.04%或更少[13]。研究也建議，由于腎臟排泄是低，當(dāng)患者存在腎臟損害時，劑量無需調(diào)整[14]，可根據(jù)患者體重計算藥物的負(fù)荷劑量及維持劑量。藥師建議，由于2例患者細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果中，對于多黏菌素B，該菌株為野生型(WT)，建議使用多黏菌素B?；颊哐鞲腥究墒褂枚囵ぞ谺靜脈給藥，但在尿液中原型藥物少，不能達(dá)到抑菌濃度，對控制泌尿系統(tǒng)感染不佳。且之前已予生理鹽水進(jìn)行膀胱沖洗，效果不佳，為快速控制感染，建議靜脈聯(lián)合局部使用多黏菌素B。

藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，慶大霉素是早期經(jīng)常用于局部沖洗、灌注的抗菌藥物。其屬于濃度依賴性藥物，只有當(dāng)濃度達(dá)到一定高度時，才能起到有效殺滅病原菌的作用，同時也防止耐藥菌形成。Cox 等[15]在一項研究中表明，22例帶有清潔導(dǎo)尿管的成年神經(jīng)源性膀胱功能障礙患者，在使用慶大霉素膀胱緩慢灌注后，尿路感染癥狀明顯緩解。Abrams等[16]在對27例反復(fù)發(fā)作尿路感染患者使用低劑量膀胱灌注后，癥狀發(fā)生頻率明顯降低。多黏菌素B也是濃度依賴性抗菌藥物。Huen等[4]研究使用新霉素/多黏菌素和慶大霉素膀胱灌注，發(fā)現(xiàn)有癥狀的尿路感染發(fā)作減少了58%，并減少了口服抗菌藥物的需求，并未增加泌尿系統(tǒng)微生物對抗菌藥物的多重耐藥性或?qū)c大霉素特異性耐藥。多黏菌素B用于膀胱灌注時，只有極少量會被吸收入血，所以因累積劑量而造成藥物過量或引發(fā)劑量相關(guān)性不良反應(yīng)的可能性很小[17]。

Amelia 等[18]在一項系統(tǒng)綜述中總結(jié)，使用新霉素/多黏菌素或黏菌素局部灌注的治療組的成功率均高于安慰劑組，且不良反應(yīng)發(fā)生率小。Mahmoud 等[19]在神經(jīng)源性膀胱功能障礙的患者中使用慶大霉素膀胱滴注30 min，2次/d共7 d，血清中未檢測到慶大霉素，且治療成功率為70.8%(17/24)，其中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。故藥師提出膀胱灌注多黏菌素B，30 min后引流，2次/d，以確?；颊呔植克幬餄舛仍龈咔也辉黾友帩舛取?/p>

3 總結(jié)與體會

上述2例患者均排除其他部位感染，由CRKP引起尿道感染并繼發(fā)血流感染?；颊叱跏疾捎盟幟艚Y(jié)果中敏感的抗菌藥物進(jìn)行治療，但臨床治療效果不明顯，體溫、尿道分泌物、實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)均未改善，后改用多黏菌素B靜脈滴注加膀胱灌注沖洗，經(jīng)過14～21 d的聯(lián)用治療后，患者痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，無發(fā)熱，感染指標(biāo)轉(zhuǎn)好，最終實(shí)現(xiàn)尿道及血流的細(xì)菌學(xué)清除。該方法可有效提高局部組織濃度，清除病原菌，改善患者臨床癥狀。

對于難治性的CRKP尿路感染，當(dāng)常規(guī)方法無法改善臨床癥狀及感染時，采用全身抗菌藥物外加局部灌注的方法或許可以成為臨床治療的新選擇。