白蛋白紫杉醇腹腔熱灌注治療胃癌的近遠期療效觀察

張 蕾，王朝軍，霍 成

0 引言

胃癌是常見的消化道腫瘤，近年來發(fā)病率不斷上升，已經(jīng)成為嚴重危害人類健康和生命的疾病[1]。手術是胃癌的主要治療方式，但因癌細胞可能出現(xiàn)種植、脫落、粘附于腹膜及臨近器官上，導致術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高[2-3]。為提高患者預后，臨床一直在探尋有效的治療手段。腹腔熱灌注化療是防治胃腸癌術后腹腔復發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的重要舉措，通過利用局部化療、熱療、大容量化療液對腹腔進行機械灌洗，能有效清除游離癌細胞、微小癌灶，是目前腹腔惡性腫瘤較為合理的外科輔助治療手段[4-6]。白蛋白紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，提高了紫杉醇的療效，并減輕了毒性[7]。臨床中一般采取靜脈化療，關于白蛋白紫杉醇行腹腔熱灌注化療的臨床報道較少。因此，本研究對白蛋白紫杉醇行腹腔熱灌注化療治療胃癌的近遠期療效進行觀察，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年2月本院收治的86例胃癌患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為2組，各43例。觀察組男25例，女18例；年齡35～70歲，平均年齡(52.51±5.75)歲；腫瘤分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期26例；病理類型：腺癌25例，黏液腺癌4例，低分化及未分化癌14例；R1切除16例，R0切除27例。對照組男27例，女16例；年齡36～72歲，平均年齡(54.18±4.64)歲；腫瘤分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期30例；病理類型：腺癌23例，黏液腺癌7例，低分化及未分化癌13例；R1切除15例，R0切除28例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組均給予白蛋白紫杉醇(American Pharmaceutical Partners,Inc.批準文號H20080338，100 mg×1瓶)。對照組采用靜脈給藥，于胃癌術后2周開始化療，用藥劑量130 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1，d8，21d為1個周期，共4個治療周期。觀察組采用腹腔熱灌注給藥途徑，在胃癌手術結(jié)束關腹之前，分別于腹腔兩側(cè)置入灌注管，術后1～2d患者病情穩(wěn)定后開始化療，腹腔灌注藥物之前采用0.9%氯化鈉注射液沖洗管道，保持管道暢通。連接體外循環(huán)熱灌注機與灌注管，將130 mg/m2白蛋白紫杉醇加入0.9%的氯化鈉注射液中配置為3 000 ml化療灌注液，加熱至38 ℃后開始灌注化療，可根據(jù)患者溫度耐受情況加熱至43 ℃，灌注速度為100 ml/min，持續(xù)循環(huán)1 h。治療結(jié)束后在患者腹腔內(nèi)應留置約1 000 ml的灌注液，連接引流袋與灌注管，使留置灌注液緩慢流出，7 d后拔除灌注管。1次/周，21 d為1個周期，共4個治療周期。

1.3 觀察指標 ①療效：根據(jù)實體瘤療效評價標準[8]判定腫瘤緩解率。完全緩解：出院后1個月內(nèi)相關檢查顯示未發(fā)現(xiàn)新病灶，已知病灶完全消失；部分緩解：出院后1個月內(nèi)相關檢查顯示病灶直徑較前縮小30%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：出院后1個月內(nèi)相關檢查顯示已知病灶直徑較前增大<20%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病進展：出院后1個月內(nèi)相關檢查顯示已知病灶直徑較前增大≥20%，并發(fā)現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②不良反應：比較兩組治療相關不良反應發(fā)生情況。③復發(fā)轉(zhuǎn)移：統(tǒng)計患者至隨訪期結(jié)束時的復發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。④生活質(zhì)量：分別于治療開始前和結(jié)束后2個月采用卡氏評分評價生活質(zhì)量，總分為100分，10分為一個等級，分為提高(評分增加10分)、穩(wěn)定(評分增加或降低<10分)、下降(評分降低>10分)3個等級。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組有效率為81.40%，疾病控制率為90.70%，高于對照組的60.47%、74.42%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組患者惡心嘔吐、腹痛、腸梗阻、腹瀉、發(fā)熱等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.3 兩組患者復發(fā)轉(zhuǎn)移比較 隨訪至2020年6月30日截止，觀察組局部復發(fā)率為4.65%，低于對照組的18.60%(P<0.05)；觀察組遠處轉(zhuǎn)移率為6.98%，對照組遠處轉(zhuǎn)移率為11.63%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者復發(fā)轉(zhuǎn)移比較[例(%)]

2.4 兩組患者生活質(zhì)量比較 觀察組生活質(zhì)量提高率為60.47%，高于對照組的27.91%(P<0.05)，觀察組生活質(zhì)量下降率為11.63%，低于對照組的32.56%(P<0.05)，兩組生活質(zhì)量穩(wěn)定率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量比較[例(%)]

3 討論

胃癌患者死亡的主要原因是腫瘤出現(xiàn)侵襲或轉(zhuǎn)移，胃癌患者根治術后采取化療能有效控制病情發(fā)展。隨著化療藥物、化療方案的不斷更新、完善，腹腔熱灌注化療逐漸在臨床廣泛應用。研究顯示，腹腔熱灌注化療可明顯改善卵巢癌、腸癌、胰腺癌患者的預后[9-11]。腹腔熱灌注化療是將含有化療藥物液體加熱至一定溫度后注入患者腹腔內(nèi)進行循環(huán)熱灌注或進行外加熱，使腹腔內(nèi)溫度保持恒定，從而清除腹腔內(nèi)游離癌細胞及殘留亞臨床病灶，預防術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

腹腔熱灌注化療在藥代動力學方面的優(yōu)勢體現(xiàn)在：①藥物經(jīng)腹腔內(nèi)給藥，代謝過程慢，藥物保持高濃度時間長，對腫瘤細胞殺傷效果好；②經(jīng)腹腔化療時具有高選擇性區(qū)域化療藥代動力學特點，在腹腔液內(nèi)、門靜脈血和肝中均有保持恒定持久高濃度，且只有少量藥進入體循環(huán)，對全身毒副作用較低；③局部高濃度的化療藥物能讓腹腔游離癌細胞和術后殘留微小癌灶浸泡于其中[12-14]；④熱灌注化療時，絕大多數(shù)藥物經(jīng)門脈系吸收入肝，能使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細胞也處于高濃度抗癌藥中。白蛋白紫杉醇是一種新型紫杉醇納米制劑，是目前國際公認的紫杉醇最先進制劑，將內(nèi)源性人血白蛋白與紫杉醇以非共價形式結(jié)合，其制得的納米粒子克服了紫杉醇難溶于水的缺點，無需使用助溶劑，從而有效減少因助溶劑引起的超敏、毒性反應[15-16]。與傳統(tǒng)紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇在組織分布更快，且從組織中排出速度較慢，人體耐受劑量可大幅提高，治療效果明顯改善。

本研究結(jié)果顯示，對胃癌患者給予白蛋白紫杉醇腹腔熱灌注化療較靜脈化療療效更好，且患者局部復發(fā)率更低，生活質(zhì)量提升更明顯，分析其原因可能是腹腔熱灌注化療時，患者臟層和壁層腹膜及腹腔內(nèi)各臟器的血管床吸收大量熱量，使患者體溫升高，從而達到全身熱療的目的。而熱動力學效應能促進化療藥與癌靶細胞相結(jié)合，腹腔加熱后大容量化療可增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性，并可增加癌細胞的通透性，使化療藥物有效滲入癌細胞內(nèi)。此外，熱療還可增加部分抗癌藥與腫瘤細胞的DNA交聯(lián)，熱療與化療發(fā)揮協(xié)同作用，從而提升療效[17-18]。局部高濃度的化療藥對腹腔內(nèi)游離癌細胞及殘留微小病灶進行清除，進一步降低局部復發(fā)率，腫瘤細胞被抑制后，身體逐漸恢復，有利于生活質(zhì)量提升。Coccolini等[19]研究顯示，對進展期胃癌腹腔癌變患者給予腹腔熱灌注化療進行預防可有效提升患者總體生存期。Liu等[20]研究顯示，腹腔熱灌注化療對晚期胃癌和腹膜轉(zhuǎn)移患者的3年生存率和療效有明顯促進作用。本研究還顯示，兩組不良反應發(fā)生率無顯著差異，采用腹腔熱灌注化療并未增加患者不良反應，提示采用此方法給藥較安全，分析其原因可能是腹腔熱灌注化療能讓腹腔內(nèi)化療藥物保持一定濃度，藥物分布較為均勻，體循環(huán)中僅有少量藥物，故較為安全。

綜上所述，白蛋白紫杉醇行腹腔熱灌注化療治療胃癌療效明顯，可有效降低患者局部復發(fā)率，提高生活質(zhì)量，且并未增加不良反應，具有一定臨床價值。但本研究樣本量少，隨訪時間較短，需進一步擴大樣本量，展開長期隨訪進行深入分析。