左西孟旦輔助HVHF治療膿毒癥繼發(fā)心肌損傷的臨床研究

化學(xué)勝，曹 磊

0 引言

膿毒癥是臨床常見內(nèi)科急重癥之一，患者因感染性因素導(dǎo)致多器官功能障礙、休克甚至死亡[1]。目前認(rèn)為心臟是膿毒癥較易受累的重要臟器之一，如未及時治療可誘發(fā)心律失常、心力衰竭等嚴(yán)重問題[2]。已有研究顯示[3]，膿毒癥繼發(fā)心肌損傷可能與異常炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等多種因素有關(guān)。近年來高容量血液濾過(High volume hemo filtration,HVHF)被廣泛用于膿毒癥及其并發(fā)癥治療，在清除毒性物質(zhì)及保護(hù)臟器功能方面顯示出一定優(yōu)勢[4]。而左西孟旦屬于新型鈣離子增敏劑，具有高效強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用，已被用于多種心臟疾病治療，可顯著改善心臟功能并降低死亡風(fēng)險[5]。基于以上證據(jù)，本次研究通過觀察左西孟旦輔助HVHF治療膿毒癥繼發(fā)心肌損傷的療效，旨在為臨床制定治療方案提供更多參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2018年1月至2020年6月收治的膿毒癥繼發(fā)心肌損傷患者為研究對象，研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共入選患者76例，隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，每組各38例。對照組男22例，女16例，年齡39～74歲，平均年齡為(54.72±6.33)歲；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例、慢性阻塞性肺疾病12例；膿毒癥原發(fā)?。悍尾扛腥?6例、腹腔感染12例。試驗(yàn)組男24例，女14例，年齡41～73歲，平均年齡為(55.10±6.51)歲；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例、慢性阻塞性肺疾病14例；膿毒癥原發(fā)?。悍尾扛腥?0例、腹腔感染10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診膿毒癥[6]；②左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；③肌鈣蛋白(cTnI)>0.05 μg/L；④年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死或者有心肌病史者；②慢性腎功能不全者(尿毒癥期)；③消化道潰瘍；④血液系統(tǒng)疾??；⑤自身免疫系統(tǒng)疾病；⑥惡性腫瘤；⑦對研究藥物過敏；⑧存在HVHF治療禁忌證。

1.3 方法 入選患者均接受機(jī)械通氣、抗感染、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、營養(yǎng)支持及血壓控制等對癥干預(yù)；其中對照組采用HVHF治療，常規(guī)行股/頸內(nèi)靜脈穿刺置管，建立血管通路后進(jìn)行床邊血液濾過，20 h/d，連續(xù)治療6 d；試驗(yàn)組則在對照組基礎(chǔ)上加用左西孟旦靜脈注射，首劑量12 μg/kg，注射時間≥10 min，維持劑量為0.1 μg/(kg·min)，維持滴注24 h，再改為0.2 μg/(kg·min)滴注。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組均于治療前及治療6 d后進(jìn)行采血檢測。①凝血指標(biāo)包括凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及活化部分凝血酶原時間(APTT)，檢測儀器采用法國SIAGO公司CA6000型全自動血凝分析儀；②血管內(nèi)皮功能指標(biāo)包括一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)，空腹抽取靜脈血4～5 ml，2 500 r/min離心15 min后取上清，其中NO檢測采用硝酸還原法，ET-1檢測采用免疫比濁法，檢測試劑盒由廣州漢森生物技術(shù)有限公司提供；③炎性細(xì)胞因子包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素8(IL-8)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，檢測儀器采用羅氏Cobas C200型全自動生化分析儀，檢測方法選擇ELISA法；④氧化應(yīng)激指標(biāo)包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)，其中前兩者檢測采用放射免疫法，后兩者檢測采用ELISA法；⑤凋亡相關(guān)指標(biāo)包括半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、Caspase-8、可溶性Fas配體(sFasl)及B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白(BCL-2)，檢測方法采用ELISA法，試劑盒由珠海艾迪森生物技術(shù)有限公司提供;⑥心肌損傷指標(biāo)：cTnI采用ELISA法測定，CK、CK-MB采用全自動生化儀(Olympus AU640)檢測。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后凝血功能和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后PT、TT、APTT及ET-1水平均顯著低于對照組及治療前(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后NO水平顯著高于對照組及治療前(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后CRP、IL-8及TNF-α水平均顯著低于對照組及治療前(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后SOD和GSH-PX水平均顯著高于對照組及治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后MDA和AOPP水平均顯著低于對照組及治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后凋亡相關(guān)因子指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后Caspase-3和Caspase-8水平均顯著低于對照組、治療前(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后sFasl和BCL-2水平均顯著高于對照組、治療前(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后凋亡相關(guān)因子指標(biāo)比較(μg/L)

2.5 心肌損傷指標(biāo) 試驗(yàn)組治療后cTnI、CK、CK-MB均顯著低于對照組及治療前(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后心肌損傷指標(biāo)比較

3 討論

膿毒癥具有起病急、進(jìn)展快及重癥病例病死率高等特點(diǎn)，臨床預(yù)后極差。50%以上的膿毒癥患者可繼發(fā)出現(xiàn)心肌損傷，包括心臟舒張/收縮功能障礙、心排血量下降、心律失常及心力衰竭等[7]。膿毒癥患者的臨床治療應(yīng)將早期干預(yù)以延緩疾病進(jìn)展和降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險放在首位[8]。近年來HVHF已被大量用于膿毒癥及其并發(fā)癥治療，盡管顯示出一定療效，但并未有效改善受損心肌功能[9]。面對這一問題，越來越多的學(xué)者開始將目光投向綜合治療方案。鈣增敏劑左西孟旦已被證實(shí)能夠有效促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)，改善細(xì)胞代謝等，顯示出良好的心肌保護(hù)作用[10-11]。

已有研究顯示，膿毒癥患者早期可見炎性應(yīng)激反應(yīng)，并進(jìn)一步激活凝血功能，誘發(fā)微血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致重要器官微循環(huán)障礙。同時，凝血因子大量消耗還可導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，導(dǎo)致PT、TT及APTT等明顯延長[12]。此外，血管內(nèi)皮功能損傷亦參與膿毒癥病情發(fā)生發(fā)展。NO和ET-1均是反映人體血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，NO屬于舒血管因子，而ET-1可拮抗NO的血管舒張效應(yīng)，進(jìn)而加重血管收縮、痙攣及心肌缺血缺氧[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療后PT、TT、APTT及ET-1水平均顯著低于對照組及治療前；試驗(yàn)組治療后NO水平顯著高于對照組及治療前，證實(shí)左西孟旦輔助HVHF方案有助于糾正膿毒癥繼發(fā)心肌損傷患者高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能損傷，有效降低微血栓形成風(fēng)險，對于保護(hù)心肌功能具有重要意義。

目前認(rèn)為，炎性細(xì)胞因子大量釋放繼發(fā)的炎癥反應(yīng)亢進(jìn)是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生及病情進(jìn)展的根本原因，同時異常炎癥反應(yīng)可加重氧化應(yīng)激損傷，線粒體氧自由基產(chǎn)生增多，進(jìn)而直接破壞心肌細(xì)胞膜，加重線粒體功能障礙[14]。CRP、IL-8及TNF-α是人體內(nèi)重要的炎性細(xì)胞因子，而氧化應(yīng)激指標(biāo)主要包括SOD、GSH-PX、MDA及AOPP；SOD和GSH-PX能夠有效清除氧自由基，減輕自由基對心肌組織的損傷水平；而MDA和AOPP則能夠直接反映細(xì)胞膜受自由基攻擊后組織和功能損傷的嚴(yán)重程度[15-16]。本研究顯示，治療后，試驗(yàn)組CRP、IL-8、TNF-α以及MDA、AOPP水平均顯著低于對照組及治療前，SOD和GSH-PX水平均顯著高于對照組及治療前，說明膿毒癥繼發(fā)心肌損傷患者加用左西孟旦治療有助于拮抗機(jī)體炎性細(xì)胞因子表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，最終達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞功能的作用。

氧自由基大量生成可通過線粒體途徑激活凋亡信號通路，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，而抑制細(xì)胞凋亡理論上能夠降低膿毒癥患者心肌損傷程度[17]。Caspase-3和Caspase-8均屬于凋亡促進(jìn)因子，兩者活化后可導(dǎo)致多種蛋白酶解級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而啟動凋亡進(jìn)程，而sFasl和BCL-2均具有抗細(xì)胞凋亡作用[18-19]。本研究中，試驗(yàn)組治療后Caspase-3和Caspase-8水平低于對照組及治療前，sFasl、BCL-2、cTnI、CK、CK-MB水平高于對照組及治療前，表明左西孟旦聯(lián)合HVHF治療對心肌損傷的改善作用更為明顯，這可能是通過抑制氧自由基的產(chǎn)生，從而阻斷了線粒體途徑激活的凋亡信號通路、抑制心肌細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的[20]。此外，左西孟旦對心肌氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等的抑制作用也是其減輕心肌損傷的途徑之一。

綜上所述，左西孟旦輔助HVHF治療膿毒癥繼發(fā)心肌損傷可有效促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，并有助于減輕氧化應(yīng)激損傷及細(xì)胞凋亡損傷，從而減輕心肌損傷。