蛋白酶體抑制劑硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性研究

康廷干 李甜甜 靳鐸

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是漿細(xì)胞的單克隆增殖以及血清和尿液中存在單克隆免疫球蛋白，常見臨床表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、骨溶解和高鈣血癥等［1］。目前，MM 的病理機(jī)制尚不明確，常規(guī)化療雖能使患者改善臨床癥狀、獲得一定生存期限，但對(duì)延緩該疾病的進(jìn)展作用有限，發(fā)生周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)較多，加之大部分患者常合并多種嚴(yán)重并發(fā)癥，治療效果存在一定的局限性［2］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米［3?4］是新的抗骨髓瘤藥物，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)多種細(xì)胞凋亡途徑，促進(jìn)MM 細(xì)胞的凋亡，對(duì)該疾病的治療具有積極作用，但國內(nèi)對(duì)該藥物聯(lián)合常規(guī)化療的作用研究尚少。本研究納入太和縣人民醫(yī)院2018年10月至2021年10月收治的84 例MM 患者，探討常規(guī)化療聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米的臨床療效和安全性，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2018年10月至2021年10月收治的、符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］的84 例MM 初治患者作為研究對(duì)象，所有患者均在本院接受常規(guī)化療，預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月。排除合并其他惡性腫瘤、對(duì)本研究采用的藥物過敏者、轉(zhuǎn)院者等。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將84 例MM 患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=42）和觀察組（n=42）。對(duì)照組男性24 例、女性18例；年齡18～64 歲，平均年齡（39.14±10.89）歲；Durie?Salmon 分期：Ⅲ期18 例、Ⅱ期12 例、Ⅰ期12 例。觀察組男性27 例、女性15 例；年齡18～63 歲，平均年齡（38.92±11.85）歲；Durie?Salmon 分期：Ⅲ期20 例、Ⅱ期14 例、Ⅰ期8 例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均治療8 個(gè)療程。對(duì)照組接受常規(guī)化療，即采用VAD 方案進(jìn)行治療，VAD 方案為第1～4 天使用0.5 mg 注射用硫酸長春新堿+15 mg/m2表柔比星+40 mg 地塞米松。觀察組采用聯(lián)合硼替佐米的化療方案，即采用PAD 或VCD 方案進(jìn)行治療，PAD 方案為第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用15 mg/m2表柔比星+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松，VCD方案為第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用300 mg/ m2環(huán)磷酰胺+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腎功能指標(biāo)檢測

在完成8 個(gè)療程治療后經(jīng)肘靜脈采血5.0 mL，采用離心機(jī)（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇常食藥監(jiān)械準(zhǔn)字2013 第1410252 號(hào)，型號(hào)：HC?20F）以2 000 r/min 離心10 min，離心半徑13 cm，取上清液送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清肌酐（Serum Creatinine，SCr）與血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用比色法進(jìn)行自動(dòng)定量測定M 蛋白水平；采用流式細(xì)胞儀（上海碧迪醫(yī)療器械有限公司，國械注進(jìn)20172402482，型號(hào)：BD FAC?SVia）檢測外周血中骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)水平。

1.3.2 臨床療效評(píng)估

采用多發(fā)性骨髓瘤診斷指南標(biāo)準(zhǔn)（2020年修訂）［6］分為完全緩解、部分緩解、進(jìn)展、穩(wěn)定。完全緩解（complete remission，CR）：在治療之后檢測患者M(jìn) 蛋白在血清和尿液中不存在，骨髓漿細(xì)胞小于5%，其他指標(biāo)疾病指標(biāo)恢復(fù)正常；部分緩解（partial response，PR）：在通過治療之后患者的M蛋白減少程度在一半以上，漿細(xì)胞瘤縮小程度大于50%；進(jìn)展（progressive disease，PD）：治療后，患者M(jìn) 蛋白增加>5 g/L 或高于基線水平25%、漿細(xì)胞比例增加>10%或超過基線水平25%，出現(xiàn)溶骨性病變、瘤體體積增加；穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于PR 與PD 之間。疾病控制率（disease control rate ，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率［3］。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括周圍神經(jīng)病變、感染、白細(xì)胞減少、腹瀉、血小板降低、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者DCR 和ORR 均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后兩組患者血清SCr 和BUN 較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后血清SCr 和BUN 水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42 SCr（μmoI/L）治療前114.51±15.57 115.40±12.32 0.291 0.772治療后87.54±10.88a 109.13±14.37a 7.763 0.000 BUN(mmol/L)治療前9.52±1.34 9.78±1.27 0.913 0.364治療后3.71±0.63a 5.24±0.46a 12.711 0.000

2.3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細(xì)胞比較

兩組患者治療后，M 蛋白及骨髓瘤細(xì)胞水平較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組M 蛋白及骨髓瘤細(xì)胞水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)水平比較（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

表3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)水平比較（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42 M 蛋白（g/L）治療前50.22±7.98 50.03±6.87 0.117 0.907治療后18.26±3.72a 23.14±4.65a 5.311 0.000骨髓瘤細(xì)胞治療前36.18±12.87 35.61±14.39 0.191 0.819治療后14.33±4.26a 18.17±3.83a 4.344 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組周圍神經(jīng)病變、感染、白細(xì)胞減少、腹瀉、血小板降低及乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 討論

MM 是以骨髓異常漿細(xì)胞無限增殖的惡性增生性疾病，抑制患者機(jī)體正常免疫球蛋白的合成與分泌，嚴(yán)重者可出現(xiàn)溶骨性病變，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量［7?8］。常規(guī)化療是MM 重要治療方法，有助于改善患者生存預(yù)后，但其療效存在個(gè)體差異，且已處于瓶頸期［9］。近年來，造血干細(xì)胞移植成為MM 治療的新方法，但其存在適用范圍過窄和費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)［10］。蛋白酶抑制劑是一種新型藥物，有效提高了MM 患者的生存［11］。多項(xiàng)臨床研究顯示以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療MM 反應(yīng)率達(dá)到78%～100%，成為MM的一線治療藥物［12］。

研究顯示，硼替佐米在MM 治療中可帶來更優(yōu)的臨床效果，其與地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性MM患者，經(jīng)隨訪1年后，患者的總體存活率≥80%［13］。本研究以84 例MM 患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)硼替佐米總有效率為90.4%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的54.7%，與賈靜等［14］和劉珊等［15］研究類似。提示聯(lián)合硼替佐米化療具有更好的療效，能更好地緩解患者臨床癥狀，緩解率更高，患者恢復(fù)狀況更好。萬麗丹等［16］綜述提及硼替佐米在MM 再治療患者反應(yīng)存在差異性。本研究選取的患者為初治MM，硼替佐米的治療效果較好，但本研究未進(jìn)行長期隨訪，未納入復(fù)發(fā)患者再治療及硼替佐米初治效果佳患者再次治療的效果評(píng)價(jià)，筆者將進(jìn)一步爭取多中心研究，納入更多的樣本，延長隨訪時(shí)間，以驗(yàn)證硼替佐米的治療效果。

MM 患者常伴有腎功能不全，初治患者出現(xiàn)腎功能不全的概率約為25%［17?18］。張憶梓等［19］對(duì)40例伴有腎功能不全MM 患者采用硼替佐米與沙利度胺進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)采用硼替佐米治療的患者有55.0%（11/20）肌酐降至正常范圍，治療療效優(yōu)于沙利度胺。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后SCr 和BUN水平低于對(duì)照組，與梁惠如等［20］、張紅梅等［21］研究相類似。提示硼替佐米對(duì)初治MM 患者的腎功能影響較小，促進(jìn)腎功能恢復(fù)正常，可能與硼替佐米能降低瘤負(fù)荷，使MM 患者肌酐迅速下降有關(guān)。

M 蛋白水平可直接反映出MM 患者機(jī)體免疫狀態(tài)，骨髓瘤細(xì)胞生長與增殖則會(huì)影響MM 患者治療與預(yù)后。因此，降低M 蛋白、骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)已經(jīng)成為治療MM 的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米治療初治MM 可有效降低MM 患者M(jìn) 蛋白、骨髓瘤細(xì)胞水平，有助于改善患者免疫狀態(tài)，抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長與增殖。其作用機(jī)制可能是硼替佐米對(duì)骨髓瘤細(xì)胞免疫逃逸產(chǎn)生有力的抑制作用，并破壞其生存微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

本研究進(jìn)一步分析硼替佐米的不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，提示硼替佐米用于初治MM 患者并未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的安全性，對(duì)患者日后康復(fù)具有一定積極意義。

綜上所述，硼替佐米能有效改善患者腎功能，提高臨床治療效果，不良反應(yīng)少，具有一定的安全性。