重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合針刺治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的臨床研究

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是由于外傷、疾病或先天性因素造成脊髓結(jié)構(gòu)和功能損害，導致?lián)p傷平面以下運動、感覺及自主神經(jīng)功能障礙，導致患者部分或全部活動能力喪失，是嚴重威脅公共健康的疾病之一

。神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是SCI恢復期發(fā)病率較高的并發(fā)癥之一，約有50%～60%的SCI患者在未受到明顯刺激時出現(xiàn)感覺異常、痛覺過敏、自發(fā)疼痛等不適癥狀，患者難以忍受

，往往會導致患者產(chǎn)生嚴重的焦慮與抑郁情緒。目前治療SCI后NP尚無成熟有效的治療方法，臨床上多采用鈣通道阻滯劑(普瑞巴林)減少體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，從而緩解疼痛，但藥物治療存在一定的不良反應(yīng)，長期服用極易形成藥物耐受性及成癮性

。SCI后NP的發(fā)病機制復雜，所以單一的治療方法往往效果不佳，病情易反復，難以治愈。有研究指出，采用中西醫(yī)結(jié)合治療SCI后NP能夠緩解疼痛、控制炎癥因子水平，效果顯著

?；谏鲜鲅芯浚菊n題組就重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)聯(lián)合針刺治療的療效和安全性進行研究和探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年9月～2021年12月于我院康復醫(yī)學科收治并確診的SCI后NP患者99例為研究對象，納入標準：符合《外科學》中脊髓損傷的診斷標準

，且經(jīng)實驗室檢查、影像學檢查確診；有明確暴力傷、高處墜落傷或交通事故傷等明確外傷史，符合NP診斷標準

；年齡20～65歲，脊髓休克期已過，生命體征平穩(wěn)，意識清醒；患者近期未服用可能影響觀察結(jié)果的藥物；患者及家屬同意參與臨床試驗，均簽署知情同意書。排除標準：伴有全身或局部嚴重感染；原發(fā)病合并周圍神經(jīng)損傷或四肢骨折；肌痙攣、關(guān)節(jié)攣縮引起的疼痛；患有嚴重心、腦、肺等重要臟器疾病、裝有心臟起搏器、腫瘤等；患有精神器質(zhì)性疾病無法配合實驗。本研究采用隨機抽簽分組將99例受試者分為對照組、針刺組和聯(lián)合組，各33例。隨機抽簽分組方法如下，先將99張標有1～99數(shù)字的紙片放入黑盒中。然后抽取的第一張紙片編號放入對照組，第二張放入針刺組，第三張放入聯(lián)合組，以此類推。受試者按照參與先后順序標為1-99號。1號受試者則放入紙片1號對應(yīng)的組別，2號受試者則放入紙片2號對應(yīng)的組別，以此類推完成分組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會批準并取得倫理審查件(審批號：A20220024)后實施。入組患者性別、年齡、病程、損傷部位、ASIA分級等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

例如：假設(shè)電動汽車持續(xù)行駛時間不超過15小時，則在圖3所示模型圖中，虛線段AC以及虛線段AF的預期時間為18小時，便對其進行刪除。

1.2 方法 3組患者均完善X線及磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)等影像學檢查，明確診斷和損傷節(jié)段。對照組進行脊髓損傷常規(guī)預防感染、營養(yǎng)神經(jīng)、脫水消腫、平衡電解質(zhì)、康復訓練等治療。針刺組在對照組基礎(chǔ)上進行針刺治療

，選取百會、合谷和阿是穴，常規(guī)穴位消毒，患者取仰臥位，采用環(huán)球牌0.3 mm×25 mm毫針刺入穴位，針刺得氣后留針20 min，針刺1次/d，5d/周，共治療6周。聯(lián)合組在針刺組基礎(chǔ)上進行rTMS治療

，采用YRD CCY-1型rTMS儀，“8”字型治療線圈，最大磁場強度6T，刺激頻率范圍0～100Hz，治療前先采用單脈沖模式刺激健側(cè)運動區(qū)皮層(primary motor cortex，M1區(qū))測得靜息運動閾值 (rest motor threshold，RMT)，RMT是指刺激10次時能夠引發(fā)5次對側(cè)手第一背側(cè)骨間肌的表面肌電圖運動誘發(fā)電位>50m V的強度。治療時患者仰臥位，采用國際腦電圖學會10/20系統(tǒng)定位，將線圈中間放在患側(cè)大腦初級運動皮質(zhì)區(qū)(Primary motor cortex，M1)，選取10 Hz，90% RMT刺激，每次刺激10s，間隔15s，總刺激脈沖620個，治療1次/d，5d/周，共治療6周。

（2）120例患者中98例患者為右優(yōu)勢型冠狀動脈，4例患者為左優(yōu)勢型冠狀動脈，18例患者為均勢型冠狀動脈。

2.2 3組患者治療前后HAMD評分結(jié)果比較 治療前3組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組HAMD評分較治療前降低(

<0.05)；組間比較，聯(lián)合組HAMD評分低于對照組和針刺組(

<0.05)，針刺組HAMD評分低于對照組(均

<0.05)。見表3。

2.1 3組患者治療前后VAS評分結(jié)果比較 治療前3組神經(jīng)病理性疼痛患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組VAS評分較治療前降低(

<0.05)；組間比較，聯(lián)合組VAS評分低于對照組和針刺組(

<0.05)，針刺組低于對照組(

<0.05)。見表2。

NP是發(fā)生在脊髓損傷平面及以下的慢性疼痛，表現(xiàn)為長期存在的束縛樣、灼燒樣、電鋸樣或針刺樣疼痛，嚴重影響患者運動功能、日常生活和社會參與能力

。目前無論是藥物治療或者非藥物治療，均存在療效不確切的問題，約有一半的患者經(jīng)過治療后仍無法完全緩解疼痛

。

2 結(jié)果

2.4 3組患者治療前后SF-36評分結(jié)果比較 治療前3組患者SF-36評分包括PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組上述8項評分較治療前均升高(

<0.05)；組間比較，聯(lián)合組上述8項評分高于對照組和針刺組(

<0.05)，針刺組高于對照組(

<0.05)。見表5。

由于大豆根系的復雜性，對于公理以及產(chǎn)生式規(guī)則的提取，需要考慮主根的粗度及其隨時間的變化、側(cè)根的彎曲度及隨機性等因素，為了處理的方便，根系L系統(tǒng)在設(shè)計時區(qū)分了左右側(cè)根，具體L系統(tǒng)設(shè)計如下：

1.3 評定標準 ①采用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評估病人疼痛程度：0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為極度疼痛，分數(shù)越高，患者主觀疼痛越嚴重。②采用漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)

，該量表包括24項評定內(nèi)容，總分<8分，無抑郁；總分8～20分，可能抑郁；總分21～23分，中等抑郁；總分>24分，重度抑郁，評分越高，抑郁越明顯。③漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)，該量表包括14項評定內(nèi)容，每項評分0～4分，0分為無癥狀，1分為輕度，2分為中度，3分為重度，4分為極重度，總分<7分，無焦慮；總分7～13分，可能焦慮；總分14～20，焦慮；總分21～28，中等焦慮；總分≥29分，重度焦慮；評分越高，焦慮越明顯。④生活質(zhì)量SF-36量表，該量表包括生理功能(physical function，PF)、生理職能(role physical，RP)、軀體疼痛(bodily pain，BP)、總體健康(general health，GH)、活力(vitality，VT)、社會功能(social function，SF)、情感職能(role emotional，RE)、精神健康(Mental health，MH)八方面，得分越高，生活質(zhì)量越好。

2.3 3組患者治療前后HAMA評分結(jié)果比較 治療前3組患者HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組HAMA評分較治療前降低(

<0.05)；組間比較，聯(lián)合組HAMA評分低于對照組和針刺組(

<0.05)，針刺組HAMA評分低于對照組(

<0.05)。見表4。

治療過程中，3組患者均完成實驗，未有任何不良事件發(fā)生。

3 討論

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料采用表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用M(P25,P75)表示，組內(nèi)治療前比較采用Wilcoxon符號秩檢驗，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗，計數(shù)資料采用χ

檢驗，以

<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

甲維鹽原藥為淡黃色固體，易溶于甲醇、二甲基甲酰胺及醋酸仲丁酯等溶劑，溶劑所起的作用是將甲維鹽制成低溫下也能穩(wěn)定的有機溶液．根據(jù)甲維鹽的物化性質(zhì)以及制作微乳劑的基本要求，研究各溶劑的用量對微乳劑的影響，以保證甲維鹽的充分溶解．

祖國醫(yī)學認為NP發(fā)病機制與督脈損傷有關(guān)，督脈循脊髓而行，脊髓損傷時督脈受到累及，出現(xiàn)經(jīng)脈不通、血行受阻、腎陽虛衰、失卻溫煦，則瘀血阻滯，而百會穴屬督脈腧穴，針刺可疏通受損經(jīng)脈，調(diào)神醒腦鎮(zhèn)痛

。合谷穴是手陽明大腸經(jīng)原穴，具有祛風散邪、行氣止痛和清瀉頭面諸竅熱邪的作用， 針刺合谷可以逐瘀通絡(luò)、通利關(guān)節(jié)

?！鞍⑹茄ā笔且酝袋c或壓痛點為針刺的腧穴，與軟組織無菌性炎癥致痛點及內(nèi)臟疾病的體表牽涉痛相關(guān)性較高，在臨床中被普遍應(yīng)用于治療疼痛病癥

。rTMS是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，利用電磁線圈產(chǎn)生磁場，對大腦皮層甚至大腦深部形成脈沖刺激，調(diào)節(jié)腦皮層興奮性，促進功能重塑

。近年來不少學者提出rTMS對于幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、肌纖維痛、復雜性區(qū)域性疼痛綜合征等復雜性疼痛具有積極改善作用

。Onesti等

指出rTMS刺激M1區(qū)，可以誘導運動皮質(zhì)層的功能重塑，激活中樞疼痛抑制系統(tǒng)，產(chǎn)生類似于藥物鎮(zhèn)痛的效果。2004年Belci等

將10Hz 90%RMT強度的rTMS刺激SCI患者M1區(qū)，發(fā)現(xiàn)SCI患者大腦皮質(zhì)興奮性得到改善，ASIA運動功能評分、針刺覺評分較治療前提高，rTMS可以促使SCI患者的NP癥狀改善。大量文獻表明，rTMS刺激M1區(qū)，可以影響疼痛網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)活動，調(diào)節(jié)不同腦區(qū)及皮質(zhì)網(wǎng)狀束的興奮性，從而直接改善疼痛

。

本研究旨在觀察rTMS聯(lián)合針刺治療NP患者疼痛、情緒和生活質(zhì)量的療效。本研究中，3組患者治療6周后VAS評分、HAMD評分、HAMA評分和SF-36量表各項評分較治療前均明顯改善；治療后針刺組VAS評分、HAMD評分、HAMA評分和SF-36量表各項評分較對照組均有改善，聯(lián)合組VAS評分、HAMD評分、HAMA評分和SF-36量表各項評分改善顯著優(yōu)于對照組和針刺組，證明rTMS聯(lián)合針刺治療可以改善NP患者的主觀疼痛感受，緩解患者抑郁焦慮情緒，提高SCI患者的生存質(zhì)量，療效優(yōu)于單一針刺治療。Wu等

發(fā)現(xiàn)中縫背核(dorsal raphe nucleus，DRN)中5-HT參與了疼痛感覺的產(chǎn)生過程，針刺可以通過上調(diào)DRN中5-HT表達，緩解疼痛以及疼痛引起的抑郁。此外有研究證明針刺可以增加中腦GABA神經(jīng)元中CB1的表達，調(diào)節(jié)丘腦腹后外側(cè)核中神經(jīng)元活性來降低痛覺過敏，從而緩解疼痛

。本研究中聯(lián)合組各項指標較其他兩組改善明顯，分析可能的機制：①rTMS調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，導水管周圍灰質(zhì)的神經(jīng)元活動，高頻rTMS刺激后GABA介導的皮層內(nèi)抑制減弱，從而引起大腦皮質(zhì)的興奮性增強

，研究發(fā)現(xiàn)使用20Hz rTMS刺激慢性患者的M1區(qū)時，測得的患者疼痛閾值明顯下降，疼痛緩解

；②NP常伴有大腦內(nèi)(丘腦)血流灌注的相對減少，rTMS促進NP患者丘腦區(qū)域血流灌注，影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，抑制丘腦和脊髓神經(jīng)元的過度興奮從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用

；③rTMS可改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，人體多種化學物質(zhì)與疼痛的減輕息息相關(guān)，通過rTMS刺激，rTMS聯(lián)合針刺激活疼痛抑制系統(tǒng)，可以有效減輕NP患者疼痛感覺，提高內(nèi)源性嗎啡和去甲腎上腺素的釋放減少止痛劑使用，改善NP患者睡眠質(zhì)量

；④rTMS抑制星形膠質(zhì)細胞活性，激活腹外側(cè)丘腦到腹內(nèi)側(cè)丘腦的皮質(zhì)投射神經(jīng)元，調(diào)節(jié)疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的遠處變化，調(diào)控疼痛環(huán)路的興奮性從而緩解慢性疼痛

。⑤rTMS和針刺聯(lián)合使用時，直接抑制局部大腦區(qū)域和控制遠端大腦結(jié)構(gòu)，促進腦血流量的改善，誘導運動皮質(zhì)層的可塑性改變

，兩者是現(xiàn)代康復和傳統(tǒng)康復的完美結(jié)合，在NP患者的疼痛抑制方面與常規(guī)治療方法相比具有較大優(yōu)勢，患者易于接受且無明顯副作用，對提高患者的生活質(zhì)量具有重要應(yīng)用價值

。

綜上所述，rTMS聯(lián)合針刺治療SCI后NP患者，有助于改善患者臨床疼痛現(xiàn)象，且在改善患者情緒和生活質(zhì)量方面療效顯著，優(yōu)勢突出，操作簡單，具備較大臨床推廣價值。本研究由于樣本例數(shù)有限、研究持續(xù)時間較短，無隨訪研究，研究結(jié)果難免存在偏倚，在未來的研究中將進一步增加樣本例數(shù)，并且分析不同頻率rTMS刺激聯(lián)合針刺對SCI后NP患者的療效，并從腦功能生理水平探索SCI后NP發(fā)生發(fā)展的影響機制。

[1]Ren C, Qin R, Wang P, et al. Comparison of anterior and posterior approaches for treatment of traumatic cervical dislocation combined with spinal cord injury: Minimum 10-year follow-up[J]. Sci Rep,2020,10(1):10346.

[2]Andresen S R, Biering-Sorensen F, Hagen E M, et al. Pain, spasticity and quality of life in individuals with traumatic spinal cord injury in Denmark[J]. Spinal Cord,2016,54(11):973-979.

[3]蘇小霞. 普瑞巴林治療脊髓損傷后神經(jīng)痛的療效和安全性分析[J]. 智慧健康,2021,7(23):126-128.

[4]楊幸華，阮靜，周信杰，等. 中西醫(yī)結(jié)合治療脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(31):3455-3456.

[5]陳孝平，汪建平. 外科學[M]. 人民衛(wèi)生出版社,2013:593.

[6]Mahnig S, Landmann G, Stockinger L, et al. Pain assessment according to the International Spinal Cord Injury Pain classification in patients with spinal cord injury referred to a multidisciplinary pain center[J]. Spinal Cord,2016,54(10):809-815.

[7]陳少娜，張麗霞. 針刺治療脊髓損傷后中樞性疼痛的臨床分析[J]. 嶺南急診醫(yī)學雜志,2015,20(5):394-395.

[8]吳勤峰，施加加，李向哲，等. 重復經(jīng)顱磁刺激治療外傷性脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的療效觀察[J]. 中國康復醫(yī)學雜志,2018,33(3):333-336.

[9]Lim N C S, Fan C H J, Yong M K H, et al. Assessment of Depression, Anxiety, and Quality of Life in Singaporean Patients With Glaucoma[J]. Journal of glaucoma,2016,25(7):605-612.

[10]張仁剛，王鳳怡，張嘉祺，等. 重復經(jīng)顱磁刺激改善脊髓損傷患者神經(jīng)病理性疼痛療效的系統(tǒng)評價[J]. 中華物理醫(yī)學與康復雜志,2021,43(7):645-649.

[11]Jensen T S, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain[J]. Pain,2011,152(10):2204-2205.

[12]朱瑞婷，張磊，孟召實，等. 電針刺激百會穴、夾脊穴對脊髓損傷大鼠神經(jīng)病理性疼痛的改善作用觀察[J]. 山東醫(yī)藥,2020,60(30):50-53.

[13]張杉杉，王偉，潘永清. 上八邪、合谷穴合谷刺結(jié)合后溪穴治療中風后手功能障礙臨床觀察[J]. 中國針灸,2019,39(3):271-275.

[14]曹昺焱，饒毅，莊威，等. 從骨骼肌張力傳遞解讀反阿是穴的治療效果[J]. 中國針灸,2021,41(2):217-220.

[15]Rossini P M, Barker A T, Berardelli A, et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol,1994,91(2):79-92.

[16]鄒志鑫，盧惠蘋. 重復經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的進展[J]. 按摩與康復醫(yī)學,2022,13(2):68-71.

[17]Onesti E, Gabriele M, Cambieri C, et al. H-coil repetitive transcranial magnetic stimulation for pain relief in patients with diabetic neuropathy[J]. Eur J Pain,2013,17(9):1347-1356.

[18]Belci M, Catley M, Husain M, et al. Magnetic brain stimulation can improve clinical outcome in incomplete spinal cord injured patients[J]. Spinal Cord,2004,42(7):417-419.

[19]Pommier B, Quesada C, Fauchon C, et al. Added value of multiple versus single sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation in predicting motor cortex stimulation efficacy for refractory neuropathic pain[J]. J Neurosurg,2018,5(1):1-12.

[20]Wu Y Y, Jiang Y L, He X F, et al. 5-HT in the dorsal raphe nucleus is involved in the effects of 100-Hz electro-acupuncture on the pain-depression dyad in rats[J]. Exp Ther Med,2017,14(1):107-114.

[21]王慶勇，楊添淞，屈媛媛，等. 針刺對脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機制研究進展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2021,36(6):3483-3487.

[22]趙春梅，倪瑩瑩，邱承堯，等. 高低頻率重復經(jīng)顱磁刺激對腦外傷后認知功能影響的隨機對照研究[J]. 中國康復,2020,35(6):287-290.

[23]Johnson S, Summers J, Pridmore S. Changes to somatosensory detection and pain thresholds following high frequency repetitive TMS of the motor cortex in individuals suffering from chronic pain[J]. Pain,2006,123(1-2):187-192.

[24]鄭修元，何曉闊，燕鐵斌，等. 經(jīng)顱磁刺激對正常大鼠腦血流量影響的即時觀察[J]. 中國康復醫(yī)學雜志,2015,30(5):417-421.

[25]Dall'Agnol L, Medeiros L F, Torres I L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the corticospinal inhibition and the brain-derived neurotrophic factor in chronic myofascial pain syndrome: an explanatory double-blinded, randomized, sham-controlled trial[J]. J Pain,2014,15(8):845-855.

[26]Fregni F, Pascual-Leone A. Technology insight: noninvasive brain stimulation in neurology-perspectives on the therapeutic potential of rTMS and tDCS[J]. Nat Clin Pract Neurol,2007,3(7):383-393.

[27]周芷晴，單春雷. 針刺療法聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療在腦卒中康復中的研究進展[J]. 中國康復,2021,36(4):239-244.

[28]Zhang Y P, Liao W J, Xia W G. Effect of Acupuncture Cooperated with Low-frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Chronic Insomnia: A Randomized Clinical Trial[J]. Curr Med Sci,2018,38(3):491-498.