肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦總膽汁酸水平與妊娠不良結(jié)局的相關性分析

王萍

(睢縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 商丘，476900)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是常見的一類孕中期、孕晚期妊娠并發(fā)癥，產(chǎn)婦的主要表現(xiàn)為血清總膽汁酸(TBA)水平的異常增高。ICP被認為是導致產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的重要原因之一。以往臨床認為ICP產(chǎn)婦無需進行干預，只要做好對癥處理，延長孕周，進行自然分娩即可，但實際數(shù)據(jù)顯示ICP產(chǎn)婦的圍產(chǎn)兒死亡率明顯增加。隨著近年來對ICP研究的不斷深入，有學者發(fā)現(xiàn)可通過盡早終止妊娠的方式來減少圍產(chǎn)兒的死亡率，但會一定程度上增加早產(chǎn)率。ICP的預防和治療一直是產(chǎn)科臨床研究的重點問題，如何及時發(fā)現(xiàn)ICP高危產(chǎn)婦并進行干預，是十分必要的。目前血清總膽汁酸指標檢查可以有效地反映出ICP患者的病情發(fā)展的程度?；诖?，本文初步探究血清TBA水平分別與ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局進行了的相關性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

研究對象選取為2019年9月至2021年3月在睢縣人民醫(yī)院分娩的肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦77例，按照孕婦的TBA水平進行分組，分為低水平組(TBA＜40 μmol/L)42例和高水平組(TBA≥40 μmol/L)35例，低水平組孕婦平均年齡(28.2±3.5)歲，平均體重(68.7±6.5)kg，初產(chǎn)婦占59.52%(25/42)。高水平組孕婦平均年齡(28.5±3.7)歲，平均體重(68.3±6.9)kg，初產(chǎn)婦占60%(21/35)。兩組產(chǎn)婦基本資料可比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。研究已通過經(jīng)過睢縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)符合ICP診斷標準，患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，且空腹血總膽汁酸水平≥10 μmol/L；(2)單胎妊娠的初產(chǎn)婦；(3)孕婦年齡在20～40歲；(4)患者資料完善，知情同意。

排除標準：(1)合并其他嚴重的妊娠期并發(fā)癥；(2)合并嚴重臟器功能障礙；(3)合并血液、免疫系統(tǒng)疾??；(4)合并器質(zhì)性病變；(5)交流障礙或有精神病史者。

1.3 方法

兩組孕婦入院后采集清晨空腹肘靜脈血本分別放置抗凝血液和非抗凝血凝固離心內(nèi)進行相關指標檢測，血液樣本在2 000 r/min條件下進行離心10 min，取上清液，采用膽汁酸循環(huán)酶法測定血清TBA水平，按照血清TBA水平進行分組，＜40 μmol/L者設為低水平組，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢，無其他明顯伴隨癥狀；≥40 μmol/L者設為高水平組，皮膚瘙癢癥狀加重；伴有其他妊娠期合并癥者，隨后兩組孕婦均采用干預方案：(1)建議孕婦臥床休息時行左側(cè)臥位；(2)建議孕婦加強皮膚護理，避免因搔抓出現(xiàn)皮膚感染；(3)均給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸[吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，國藥準字H20213159，0.5g(以腺苷蛋氨酸計)]2片/次·d口服，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準字H20059010，規(guī)格：228 mg*24 s)2片/次，3次/d口服，以上兩種藥物均連續(xù)用藥兩周。

1.4 觀察指標

(1)兩組孕婦的肝功能指標及凝血功能指標檢測：采用血凝分析儀檢測凝血功能指標[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]。并在全自動生化分析儀檢測肝功能指標[總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]。

(2)兩組孕婦的不良妊娠結(jié)局，包括死胎(胎兒在妊娠20周以后發(fā)生子宮內(nèi)死亡)、妊娠期高血壓疾病(收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg)，羊水過多(羊水指數(shù)＞18 cm)、胎盤早剝(在胎兒娩出前正常位置的胎盤發(fā)生部分或全部從子宮壁剝離)、胎膜早破(在臨產(chǎn)前發(fā)生胎膜破裂或者羊膜囊破裂)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)(妊娠滿28周至不足37周間分娩)、產(chǎn)后出血(娩出胎兒24 h內(nèi)出血量超過500 mL)和前置胎盤(胎盤下緣在妊娠28周達到或覆蓋宮頸內(nèi)口)。

(3)比兩組圍生兒的不良結(jié)局，包括：低體重兒(新生兒出生體重＜2 500 g)、巨大兒(新生兒出生體重＞4 000 g)、宮內(nèi)窘迫(胎兒在子宮內(nèi)，出現(xiàn)急性或者慢性的缺氧)新生兒窒息(出生后1 min未出現(xiàn)有效呼吸、臍動脈pH＜7.15、且無其他先天性臟器損傷)、羊水污染(羊水未呈現(xiàn)無色透明清亮液體)、新生兒呼吸窘迫綜合征(出生后2 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、心悸、紫紺)、新生兒科轉(zhuǎn)診率、早產(chǎn)、新生兒低血糖(血糖水平＜2.2 mmol/L)，新生兒高膽紅素血癥(早產(chǎn)兒血清膽紅素＞10 mg/dl；足月兒血清膽紅素＞15 mg/dl)和新生兒死亡(胎兒自母體娩出后至出生后28 d內(nèi)發(fā)生的死亡)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦的血清總膽汁酸水平及其他肝功能指標比較

高 水 平 組ICP孕 婦TBA、TBIL、ALT、AST、APTT、FIB、TT水平明顯高于低水平組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)；而兩組ICP孕婦的PT水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦的血清總膽汁酸水平及其他肝功能指標比較(± s )

2.2 兩組孕婦的不良妊娠結(jié)局比較

高水平組ICP孕婦的死胎、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率顯著高于低水平組，兩組對比差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦的妊娠不良結(jié)局比較[n(%)]

2.3 兩組圍生兒不良結(jié)局比較

高水平組圍生兒宮內(nèi)窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率顯著高于低水平組，兩組對比差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組圍生兒不良結(jié)局比較[n(%)]

2.4 兩組相關性分析比較

Spearman相關性分析結(jié)果顯示，血清TBA與ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局相關性均為正相關，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組相關性分析比較(r)

2.5 血清TBA對lCP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局預測價值

血清TBA預測ICP孕婦不良妊娠結(jié)局ROC曲線下面積為0.866[95%CI(0.785，0.946)]，預測臨界值為32.95 μmol/L，敏感度為86.10%，特異度為75.60%，具體見圖1。血清TBA預測圍生兒不良結(jié)局ROC曲線下面積為0.927[95%CI(0.871，0.984)]，預測臨界值為41.70 μmol/L，敏感度為79.50%，特異度為92.10%，具體見圖2。數(shù)據(jù)表明ICP孕婦血清TBA水平對ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局均具有一定預測的價值，且對圍生兒不良結(jié)局預測價值更高。

圖1 血清TBA對lCP孕婦不良妊娠結(jié)局預測價值

圖2 血清TBA對lCP孕婦圍生兒不良結(jié)局預測價值

3 討 論

ICP是常見的妊娠期并發(fā)癥之一，其發(fā)病率具有明顯的地域差異。目前臨床尚未闡明此類疾病的發(fā)生機制，但有學者認為可能與遺傳、環(huán)境等因素有關，而且受到女性激素水平的影響。當女性進入妊娠期后，機體雌激素水平上升，導致部分酶活性受到抑制，臟器功能水平下降，膽酸代謝受到影響，而且可能增加肝臟的磷脂含量，導致膽酸通透性下降，肝臟排出膽汁的功能受到影響。有文獻研究表明，ICP導致的癥狀較少，多數(shù)患者表現(xiàn)為瘙癢，程度因個體差異表現(xiàn)不同。已有研究結(jié)果證明高TBA水平孕婦存在肝功能和凝血功能指標異常有關。

本次研究先以40 μmol/L血清TBA水平作為了一個分界線，將ICP孕婦分為高水平組和低水平組，對比兩組孕婦的肝功能和凝血功能指標。結(jié)果表明，高水平組孕婦的血清TBIL、ALT、AST、APTT、FIB、TT均 有明顯高于低水平組，這與上述研究結(jié)果一致，該情況提示在血清TBA水平存在差異的ICP孕婦，其肝功能和凝血功能指標上也有明顯的差異性。因此，在臨床工作中著重關注重度ICP孕婦的肝功能和凝血功能指標，并且定期進行動態(tài)監(jiān)測，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。目前也有研究結(jié)果顯示，TBA水平高于40 μmol/L與產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局和胎兒死亡風險密切相關，其中30%新生兒發(fā)生胎兒窘迫，10%圍產(chǎn)兒發(fā)生死亡，且ICP病程越長的產(chǎn)婦，胎兒預后越差。本次研究數(shù)據(jù)表明，高水平組ICP孕婦出現(xiàn)死胎、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血的概率均有明顯增加；高水平組圍生兒宮內(nèi)窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率顯著高于低水平組，與既往研究結(jié)果一致，該結(jié)果提示孕婦TBA水平也會直接影響產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒結(jié)局。分析原因為，胎盤屏障并不能有效隔絕TBA，因此TBA水平過高的ICP孕婦，會出現(xiàn)胎兒體內(nèi)TBA水平異常增高的情況，這可能與胎盤血竇間隙導致TBA轉(zhuǎn)運率低有關。胎兒TBA水平的異常增高會嚴重地影響胎兒的生長發(fā)育。而且過高的TBA水平也會加速胎盤血管收縮，減少胎兒血供，甚至導致胎兒死亡。因此建議醫(yī)者做好ICP孕婦的TBA水平監(jiān)測，結(jié)合其他實驗室指標做好預防和干預工作，應選擇恰當?shù)臅r機終止妊娠，避免胎兒死亡；在終止妊娠時間選擇上，應當全面、綜合評估孕婦和胎兒的具體情況，建議將低水平組孕婦的終止妊娠時間推遲到了37周，而高水平組孕婦仍建議36周即可終止妊娠，必要時可促進胎兒肺成熟。但考慮到ICP孕婦陰道分娩過程中可能會加重胎兒宮內(nèi)缺氧，因此，對于ICP孕婦高水平ICP孕婦建議選擇剖宮產(chǎn)以便降低新生兒窒息風險。同時為了預防產(chǎn)后出血，臨床通常在分娩前給予ICP患者適當?shù)木S生素K，產(chǎn)后給予ICP患者促進子宮收縮的藥物。

本研究Spearman相關性分析及ROC結(jié)果顯示，血清TBA水平與ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局相關性均為正相關，且血清TBA水平對ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局均具有一定預測的價值，且對圍生兒不良結(jié)局預測價值更高。這與王玲敏等和劉少娟等研究結(jié)果一致，并且他們還證明血清TBA水平分別是ICP孕婦和圍生兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。因此，血清TBA水平可作為評估ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局的生物學標志物。針對血清TBA高水平ICP孕婦，臨床亟需給出治療方案，以期改善ICP孕婦和圍生兒臨床結(jié)局。

綜上所述，肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的血清TBA水平對ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局均具有一定預測的價值，且產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率隨孕婦血清TBA濃度增加而升高，臨床應當重視孕婦的血清TBA水平并積極治療，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究選取的研究對象數(shù)據(jù)樣本量相對較少，且來源僅為睢縣人民醫(yī)院一家醫(yī)院病，存在一定的局限性。后續(xù)將開展擴大樣本量、多中心的研究，并進一步分析血清TBA水平對ICP孕婦不良妊娠結(jié)局和圍生兒不良結(jié)局預測價值，使數(shù)據(jù)更充分更具說服力，以便用于臨床實踐指導。