氫氣吸入對肺癌根治患者術(shù)后譫妄的影響

杜健， 田志剛， 林樺， 謝克亮，3*

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科，天津市麻醉學(xué)研究所，天津 300052；

2.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，天津 300400；

3.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300052

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POP）是術(shù)后常見的合并癥之一，在老年患者中的發(fā)生率明顯高于其他人群［1］。術(shù)后譫妄的發(fā)生一般是老年人認知障礙的開始，會明顯增加患者住院時間和住院費用，甚至導(dǎo)致患者死亡［2-3］。肺癌根治手術(shù)由于術(shù)中長時間的單肺通氣可能會引起缺氧、胸腔內(nèi)壓力變化，對大血管和心臟的影響導(dǎo)致的循環(huán)波動，易引起老年人術(shù)后譫妄。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥和氧化損傷在這一過程中可能發(fā)揮作用，全身炎癥對大腦的影響可能是深遠的，促炎性系統(tǒng)環(huán)境會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生負面影響，直接影響正常衰老過程中的突觸可塑性和認知功能，除此之外，血腦屏障破壞的增加改變了氧化損傷增加和神經(jīng)元損傷增加之間的聯(lián)系，并且還與譫妄的發(fā)展有關(guān)［4］。氫氣是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種治療性醫(yī)用氣體。本課題組通過前期的動物實驗發(fā)現(xiàn)，H2存在抗炎、抗氧化等作用［5-6］。此外，相關(guān)臨床實驗也證實，氫氣吸入可以改善術(shù)后患者的炎癥和氧化反應(yīng)等指標(biāo)［7-9］。但目前關(guān)于引起老年人術(shù)后譫妄的病理機制尚未明確?；诖耍狙芯窟x取124例胸腔鏡肺癌根治老年患者作為研究對象，旨在探討氫氣吸入對胸腔鏡肺癌根治患者術(shù)后譫妄的影響，以期為明確其發(fā)病機制提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年5月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院接受治療的124例胸腔鏡肺癌根治患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組62例。納入標(biāo)準：年齡≥65歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準：心、肝、腎、肺功能異常；采用簡易智能狀態(tài)檢查表評估術(shù)前存在認知功能障礙（評分24分）；是否存在嚴重視覺或聽覺障礙；是否存在長期口服精神類藥物以及鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜藥病史。本研究已通過天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院院倫理委員會批準（審批號：IRB2020-YX-061-01），所有患者及家屬均對本研究知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入麻醉準備室后開放靜脈，輸注乳酸鈉林格注射液（國藥準字H12020009，中國大冢制藥有限公司）維持循環(huán)功能。其中，觀察組經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入氫氣和氧氣，使用AM3-H-01氫氧氣霧化機（上海潓美醫(yī)療科技有限公司）供給（氫氣和氧氣的比例為2∶1），流量3 L·min-1，持續(xù)時間為60 min。對照組經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入氧氣和空氣混合氣（氧氣和空氣的比例為 1∶5），流量 3 L·min-1，持續(xù)時間為 60 min。隨后送入手術(shù)間，監(jiān)測心率（heart rate，HR）、平均血壓（mean blood pressure，MAP）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、心電圖（electrocardiogram，ECG）。局麻下行橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓（arterial blood pressure，ABP），靜脈注射依托咪酯（國藥準字H20020511，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）0.2 mg·kg-1、舒芬太尼（批號：11A10231，湖北省宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.5μg·kg-1；待患者意識消失后靜脈注射羅庫溴銨（批號：T008184，北京生物制品研究所有限責(zé)任公司）0.6 mg·kg-1，1 min后插入雙腔氣管導(dǎo)管，采用纖維支氣管鏡檢查支氣管位置并固定，其中雙肺通氣參數(shù)：氧濃度（fraction of inspire，F(xiàn)iO2）70%，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）5 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa），潮氣量（tidal volume，VT）6～8 mL·kg-1，通氣頻率 11～14次·min-1，維持呼氣末二氧化碳（partial pressure of carbon dioxidein end expiratory，PETCO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。單肺通氣參數(shù)：FiO2100%，VT4～6 mL·kg-1，通氣頻率 14～20次·min-1，呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）5 cmH2O。患者均取側(cè)臥位，并再次用纖維支氣管鏡檢查確認雙腔管的位置。兩組患者術(shù)中予以靜脈注射丙泊酚（國藥準字H20163040，西安力邦制藥有限公司）4～5mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼（批號：10A12081，湖北省宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.2～0.3μg·kg-1·min-1，間斷靜脈注射羅庫溴銨維持麻醉，且腦電雙頻指數(shù)（bispect ral index，BIS）維持在40～60；關(guān)胸前給予切口上下2個肋間神經(jīng)浸潤麻醉（0.075%羅哌卡因10 mL+2%利多卡因5 mL+0.9%NaCl注射液5 mL混合液）；術(shù)畢外周靜脈連接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵，舒芬太尼2μg·kg-1+氟比洛酚酯（批號：3E030K，北京泰德制藥股份有限公司）100 mg，0.9%NaCl溶液稀釋至100 mL，負荷劑量為5 mL，背景劑量為2 mL·h-1，患者自控鎮(zhèn)痛劑量1 mL·次-1，鎖定時間為15 min。術(shù)后患者意識、呼吸恢復(fù)后拔除氣管插管，送入麻醉復(fù)蘇室，觀察組繼續(xù)鼻導(dǎo)管氫氧混合氣吸入60 min，對照組繼續(xù)氧氣空氣混合氣吸入60 min。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 評估兩組患者不同時間點的血氣分析結(jié)果于入室即刻（T0）、單肺通氣結(jié)束（T1）、第2次吸入氫氣前（T2）、第2次吸入氫氣后60 min（T3）采集患者橈動脈血行血氣分析。

1.3.2 評估兩組患者白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）表達量 于入室即刻（T0）、術(shù)后6 h（T4）采集患者動脈血3 mL，經(jīng)抗凝，離心半徑8 cm，1 500 r·min-1離心15 min后，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immuno sorbent assay，ELISA）法（Biolegend公司，美國）測定IL-6；采用羥胺法（南京建成生物工程研究所）測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性。

1.3.3 評估兩組患者不同時間點的疼痛數(shù)字評分法（numerical rating scale，NRS）評分結(jié)果 于入室即刻（T0）、第2次吸入氫氣后60 min（T3）、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d和術(shù)后3 d進行NRS評分。分值范圍為0～10分，患者根據(jù)自己的主觀感受進行疼痛評分。評分標(biāo)準：0分代表無痛，1～3分代表輕度疼痛，4～6分代表中度疼痛，7～10分代表重度疼痛。

1.3.4 觀察兩組患者術(shù)后1、3、7 d的譫妄發(fā)生率由同一名麻醉醫(yī)師采用意識錯亂評估法評估，診斷標(biāo)準：①精神狀態(tài)急性改變，存在波動性；②注意力障礙；③思維混亂；④意識水平改變。上述①②同時存在，或與③④任意一個存在，即可確診為譫妄，記錄術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生譫妄的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用［n（%）］表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 兩組一般資料和術(shù)中情況比較

由表1可知，兩組一般資料、麻醉時間、單肺通氣時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以上結(jié)果表明，兩組患者數(shù)據(jù)具有可比性，可用于后續(xù)研究。

表1 兩組患者一般資料和術(shù)中情況比較Table 1 Comparison of general data and intraoperative conditions between the two groups

2.2 兩組患者T0、T1、T2、T3時間點血氣分析

由表2可知，兩組患者T0、T1、T2、T3時間點pH、PaO2、PaCO2、Hct、Glu比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果表明兩組患者血氣值無明顯差異。

表2 兩組患者不同時間點的血氣分析比較（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis between the two groups at different time points(±s)

表2 兩組患者不同時間點的血氣分析比較（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis between the two groups at different time points(±s)

注：PaO2—動脈血氧分壓；PaCO2—動脈二氧化碳分壓；Hct—紅細胞壓積；Glu—葡萄糖濃度。

指標(biāo)pH T3 7.41±0.03 7.42±0.03 125.03±13.6 124.36±11.4 35.50±7.53 35.81±6.35 28.72±5.53 28.11±4.74 6.16±0.24 6.17±0.36 PaO2/mmHg PaCO2/mmHg Hct/%Glu/（mmol·L-1）組別觀察組（n=62）對照組（n=62）觀察組（n=62）對照組（n=62）觀察組（n=62）對照組（n=62）觀察組（n=62）對照組（n=62）觀察組（n=62）對照組（n=62）T0 7.41±0.02 7.42±0.03 76.01±12.12 75.95±11.98 37.00±4.53 36.91±4.35 30.72±5.13 31.11±4.64 6.36±0.44 6.30±0.56 T1 7.38±0.03 7.39±0.03 141.35±23.61 140.98±21.93 39.50±5.53 38.91±4.35 29.99±4.66 31.03±5.24 6.16±0.24 6.12±0.36 T2 7.42±0.02 7.42±0.02 95.66±15.21 96.33±13.11 36.50±4.68 35.91±5.03 28.70±5.03 29.11±4.94 6.39±0.34 6.28±0.46

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)和抗氧化酶分析

由表3可知，T0時間點，兩組患者IL-6、SOD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；T4時間點，觀察組IL-6低于對照組，而SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；T4時間點，兩組患者IL-6均高于T0時間點，SOD均低于T0時間點，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在術(shù)前T0時間點，IL-6、SOD兩組患者數(shù)據(jù)無明顯差異說明兩組數(shù)據(jù)可以進行同質(zhì)化的比較。以上結(jié)果表明，氫氣吸入可以減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，說明氫氣可以改善術(shù)后的炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激狀態(tài)。

表3 兩組不同時間點血漿中IL-6、SOD比較（±s）Table 3 Comparison of IL-6 and SOD in plasma between the two groups at different time points(±s)

表3 兩組不同時間點血漿中IL-6、SOD比較（±s）Table 3 Comparison of IL-6 and SOD in plasma between the two groups at different time points(±s)

注：IL-6—白細胞介素；SOD—超氧化物歧化酶。*表示與對照組比較，差異在P＜0.05水平有統(tǒng)計學(xué)意義；*表示與T0比較，差異在P＜0.05水平有統(tǒng)計學(xué)意義。

T4 15.86±2.18*#18.95±3.85#36.15±8.25*#20.26±5.32#指標(biāo)IL-6/（pg·mL-1）SOD/（U·mL-1）組別觀察組（n=62）對照組（n=62）觀察組（n=62）對照組（n=62）T0 12.52±1.32 12.56±1.28 43.25±11.25 42.30±11.21

2.4 兩組患者NRS評分分析

由表4可知，T0時間點和術(shù)后3 d，兩組患者NRS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），T3時間點、術(shù)后1 d和術(shù)后2 d，觀察組NRS評分明顯低于對照組（P＜0.05）。以上結(jié)果表明，氫氣吸入可以減輕患者術(shù)后疼痛。

表4 兩組不同時間點NRS評分比較（±s）Table 4 Comparison of NRS scores between the two groups at different time points(±s)

表4 兩組不同時間點NRS評分比較（±s）Table 4 Comparison of NRS scores between the two groups at different time points(±s)

注：*表示與同時間點的對照組比較，差異在P＜0.05水平有統(tǒng)計學(xué)意義。

術(shù)后3 d 2.36±0.15 2.41±0.14組別觀察組（n=62）對照組（n=62）T0 4.24±0.40 4.12±0.32 T3 4.42±0.78*5.73±0.84術(shù)后1 d 2.65±0.19*2.93±0.20術(shù)后2 d 2.43±0.15*2.68±0.17

2.5 兩組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率和持續(xù)時間分析

術(shù)后1、3、7 d，觀察組譫妄總發(fā)生率和持續(xù)時間均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。以上結(jié)果提示，氫氣吸入可減輕術(shù)后譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間。

表5 兩組患者術(shù)后不同時間點譫妄發(fā)生率和持續(xù)時間比較Table 5 Comparison of the incidence and duration of delirium between the two groups at different time points after operation

3 討論

譫妄是老年患者術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，相關(guān)研究已證實，其與炎性細胞因子相關(guān)，術(shù)中氧化損傷與術(shù)后譫妄的發(fā)生和術(shù)后神經(jīng)元損傷獨立相關(guān)［10］。血腦屏障破壞與譫妄的發(fā)展有關(guān)［11］，即術(shù)后譫妄可能部分是神經(jīng)元損傷的結(jié)果，術(shù)中氧化損傷可能會影響這一過程。另有動物實驗表明，手術(shù)會導(dǎo)致腦神經(jīng)釋放炎癥因子，與術(shù)后認知功能障礙密切相關(guān)［12］。但如何預(yù)防和治療術(shù)后譫妄仍是亟待解決的問題。高齡、認知功能障礙、視覺或感覺障礙、合并其他內(nèi)科慢性疾病、手術(shù)的復(fù)雜程度或持續(xù)時間、圍術(shù)期應(yīng)用的藥物等均可能增加術(shù)后譫妄的風(fēng)險［7-9］。因此對于譫妄采取相關(guān)手段進行預(yù)防比治療更為重要［13］，本研究采用吸入氫氣對于胸腔鏡肺癌手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄進行預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄發(fā)生率明顯降低。

研究表明，H2可能與其選擇性清除羥基自由基和過氧亞硝基陰離子有關(guān)［10］；并且氫分子體積相對較小，經(jīng)呼吸系統(tǒng)溶解于人體血液中，可迅速滲透、擴散至全身，通過穿透各類生物屏障及細胞膜，進入細胞核內(nèi)，發(fā)揮選擇性抗氧化和抗炎的作用［4，6，14］。本課題組前期關(guān)于肺損傷和術(shù)后譫妄進行了相關(guān)研究，在對老年患者髖部骨折的患者研究時發(fā)現(xiàn)，氫氧2∶1吸入可明顯降低老年患者髖部骨折術(shù)后譫妄的發(fā)生率［15］。此外，已有的針對肺損傷影響的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可減輕老年患者肢體缺血再灌注損傷導(dǎo)致的肺損傷［16］。近期的一項針對肺癌根治術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣吸入治療可以改善胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者肺部的炎癥反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥［17］。在此基礎(chǔ)上，本研究繼續(xù)探討給予氫氣處理對胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后認知功能障礙的影響。本研究結(jié)果表明，觀察組術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率和譫妄持續(xù)時間均顯著低于對照組，說明氫氣的應(yīng)用可以減輕胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的術(shù)后譫妄發(fā)生率。此外，觀察組IL-6在T1時間點低于對照組，而SOD在T1時間點高于對照組。IL-6為促炎性細胞因子，Mohammad等［18］研究發(fā)現(xiàn)，全身性IL-6的增加介導(dǎo)了尿路感染小鼠模型中的譫妄，中和IL-6后，譫妄的表型和癥狀減輕。SOD為抗氧化酶，研究表明術(shù)后SOD的降低與術(shù)后認知功能障礙同時出現(xiàn)，考慮SOD的降低可能與術(shù)后認知功能障礙有關(guān)［19］。氫氣吸入可能是通過調(diào)節(jié)單肺通氣誘發(fā)的肺組織炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎性因子表達和提高體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化酶活性［17］；同時，在調(diào)控炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的基礎(chǔ)上有利于降低術(shù)后譫妄發(fā)生率。

綜上所述，氫氣吸入有利于減少胸腔鏡肺癌根治老年患者的術(shù)后譫妄發(fā)生率。本研究不足之處：納入樣本量相對較少，可能存在偏差，未來尚需開展大樣本研究證實相關(guān)結(jié)論，除此之外，本研究檢測的炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)單一，在進一步大規(guī)模的實驗研究中，可以進一步擴大炎癥和氧化指標(biāo)的范圍，以及對血漿中甚至腦脊液中炎癥細胞的亞群分類檢測，以期為氫氣的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。