混合型肝癌與肝細胞癌共存1例報告并文獻復(fù)習(xí)

鄒瑞，王一堯，彭旭，黃澤鵬，邢貞明，王正文，邵永孚，李鐸

（海南省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，海南?？?570312）

混合型肝癌（combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma，cHCC-CC）是臨床原發(fā)肝癌中比較少見的類型， 由于其混合肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和膽管細胞癌的病理成分，因此臨床表現(xiàn)不典型，診斷相對困難。術(shù)前影像學(xué)易被誤診為HCC、膽管細胞癌、肝血管瘤、肝膿腫、轉(zhuǎn)移癌、肝不典型增生結(jié)節(jié)等，其確診主要依靠術(shù)后病理[1]。cHCC-CC 起源尚不明確，多數(shù)學(xué)者[2]認為這種類型的腫瘤可能是HCC 的一種變異體，可能是由胚胎多能肝臟干細胞發(fā)展而來的。在同一肝癌組織標(biāo)本中，HCC 與cHCC-CC同時存在的病例更是少見，現(xiàn)回顧性分析海南省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科收治的1 例HCC 與cHCC-CC并存患者臨床資料，并結(jié)合文獻進行綜合分析，以期為臨床診療提供參考。

1 病例報告

患者 男，60 歲。發(fā)現(xiàn)肝占位1月余就診，體檢無異常；肝性腦?。?），腹水（-）；實驗室檢查：膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間均正常，乙肝DNA<1.00E+02 IU/mL （參考值0～1.00E+02 IU/mL），AFP 17.52 ng/mL （參考值0～8.78 ng/mL）， CEA 13.56 ng/mL（參考值0～5 ng/mL），CA19-9 66.3 U/mL（參考值0～37 U/mL），上腹增強CT 提示肝VII 段分別見2.1 cm×1.1 cm、1.1 cm×1.0 cm 大小腫物，其中腫瘤1 動脈期強化明顯，靜脈期造影劑快速排出，延遲期進一步消退；腫瘤2 動脈期腫瘤部分強化，靜脈期腫瘤不均勻強化，延遲期未見進一步消退。初步診斷：肝癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（圖1）。結(jié)合患者病史、實驗室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[3]，肝VII 段腫瘤1 符合HCC 影像學(xué)征象，腫瘤2 影像學(xué)征象不典型，但由于腫瘤較小，穿刺病理陽性率低，且有針道種植風(fēng)險，因此為明確診斷及治療方案，經(jīng)患者及家屬同意，經(jīng)多學(xué)科會診討論后決定于全麻下行肝VII 段切除術(shù)。術(shù)后剖開標(biāo)本如圖2 所示。術(shù)后病理：肝VII 段腫瘤2 個，腫瘤1 大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，免疫組化hepatocyte（+），GPC-3（部分+），CD34（血管內(nèi)皮+），Ki（2%+），診斷：HCC；腫瘤2 大小1.2 cm×1.1 cm×0.5 cm，免疫組化hepatocyte（+），GPC-3（-），CD34（血管內(nèi)皮+），Ki （<1%+），CK19 （膽管+），CK7（膽管+），診斷：cHCC-CC；周圍肝組織呈肝硬化改變，有片狀壞死及脈管瘤栓，切緣陰性（圖3）。術(shù)后10 d 恢復(fù)順利出院，未見高危復(fù)發(fā)因素，無預(yù)防性靶向治療。常規(guī)隨訪未見腫瘤復(fù)發(fā)征象，患者肝功能、AFP、CA19-9、CEA 均正常，一般狀況良好。

2 討論并文獻復(fù)習(xí)

肝癌的組織學(xué)分型常見的有3 種：HCC、膽管細胞癌、cHCC-CC，其中混合細胞癌相對少見，約占原發(fā)性肝腫瘤的0.4%～14%[4]，HCC 與cHCC-CC 同時出現(xiàn)更是十分罕見，本例資料中，HCC 和cHCCCC 共存，可見2 個病灶的形態(tài)各異。通過本例患者的診斷與治療，筆者總結(jié)經(jīng)驗如下。

絕大多數(shù)HCC 與cHCC-CC 的臨床表現(xiàn)沒有差異，但依據(jù)不同類型肝癌的生物學(xué)行為、腫瘤標(biāo)志物特點及影像學(xué)表現(xiàn)，綜合權(quán)衡評估不同組織類別肝癌的影像學(xué)特點，是診斷肝臟多原發(fā)癌的關(guān)鍵。本病例中肝VII 段腫瘤1 術(shù)前CT 表現(xiàn)為造影劑快速廓清，動脈期強化，靜脈或延遲期強化程度低于相鄰肝組織，這符合HCC 的特點，術(shù)后病理也證實該腫瘤為HCC；膽管細胞癌CT 可見邊緣不清的強化不明顯或輕度強化的低密度腫塊，腫塊周圍可見膽管擴張，延遲期進一步強化；而混合細胞型肝癌由于罕見，研究相對較少，發(fā)生機制尚不十分明確，有研究[5-7]指出：肝臟祖細胞與cHCC-CC 的免疫組化表型相似，推測cHCC-CC 來源于肝臟祖細胞的轉(zhuǎn)化。本病例術(shù)前腫瘤標(biāo)志物提示CEA、CA19-9、AFP 均升高，術(shù)后病理診斷肝VII 段腫瘤2 為cHCC-CC，這與李陽等[8]研究相符。這也提示肝癌患者如出現(xiàn)CEA、CA19-9、AFP 同時升高，在排除消化道腫瘤的基礎(chǔ)上，就要考慮cHCC-CC 存在的可能。有研究[9]顯示，CEA 陽性是cHCC-CC 獨立的預(yù)后危險因素，因此對于術(shù)前具有CEA 增高的患者，要充分考慮到腫瘤生物學(xué)行為差，可能存在微小轉(zhuǎn)移的可能性。另外，影像學(xué)診斷中如發(fā)現(xiàn)在同一腫瘤內(nèi)混雜、非特異的“此起彼伏”的強化方式，這也要考慮cHCC-CC 的可能性，這是HCC 和膽管細胞癌的不同血供方式的導(dǎo)致的影像學(xué)表現(xiàn)[10-12]。

根治性手術(shù)仍是提高5年生存率的關(guān)鍵，切除目標(biāo)為R0切除。關(guān)于淋巴結(jié)是否清掃，有研究[13-15]比較了HCC、膽管細胞癌、cHCC-CC 三者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為30.3%、68.6%、76.2%，行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，可提高生存率、延長生存時間，建議行肝部分切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Garacini 等[16]統(tǒng)計了465 例cHCC-CC 的治療結(jié)果：肝移植5年OS 率為41.1%，大部分肝切除28.1%，局部肝切除27.1%，射頻治療組為0，該研究清楚表明手術(shù)干預(yù)患者的OS 率要顯著優(yōu)于射頻消融組?；旌霞毎透伟┑姆鞘中g(shù)治療研究數(shù)據(jù)有限，由于混合細胞型肝纖維程度更高，且組織特異性強、血管生成少，因此TACE 治療的療效有限；手術(shù)切除的cHCC-CC 的輔助治療方式主要包括靶向、免疫、中醫(yī)藥治療等；而對于無法切除的cHCC-CC 預(yù)后較差，有研究[17-21]顯示，cHCC-CC 全身化療效果一般，但免疫治療與射頻消融聯(lián)合治療，是一種潛在的有效治療途徑。

綜上所述，在臨床診療工作中，由于腫瘤一元論概念以及發(fā)病率低等原因，肝內(nèi)cHCC-CC 與HCC 共存的患者很容易誤診，而由于cHCC-CC 是一種侵襲性較強的腫瘤，遠期存活率低[22]，因此術(shù)前的有效鑒別對于患者生存期的預(yù)測和治療方案的選擇具有重要價值。當(dāng)發(fā)現(xiàn)影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物不能完全匹配HCC 和膽管細胞癌時，就要考慮cHCC-CC 的可能性，必要時可行穿刺活檢證實，在充分考慮腫瘤分期和腫瘤生物學(xué)活性的基礎(chǔ)上的根治性手術(shù)治療是cHCC-CC 的最佳治療方案。