肝臟血管周上皮樣細(xì)胞瘤的臨床診療分析：附17例報告

包遠(yuǎn)鵬，唐祖雄，童星，平小夏，孫鼎，薛小峰，楊小華，秦磊，錢海鑫

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.普通外科2.病理科3.影像科，江蘇蘇州 215006）

血管周上皮樣細(xì)胞瘤（perivascular epithelioid cell neoplasms，PEComa）是一種來源于上皮樣間葉的腫瘤，PEComa 家族包括了血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）、肺透明細(xì)胞糖瘤（clear cell sugar tumor， CCST）、 淋巴管平滑肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis，LAM） 以及鐮狀韌帶透明細(xì)胞肌黑色素瘤等，可發(fā)生在全身多個器官，其中以腎臟最為常見，其次則為肝臟[1]。肝臟PEComa 大多為良性腫瘤，惡性罕見，可發(fā)生于任何年齡段，多見于中年女性；臨床上患者多為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，也有少數(shù)患者出現(xiàn)腹部疼痛或不適、發(fā)熱乏力或體質(zhì)量下降、消瘦等癥狀[2]。由于其缺乏特異性的癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，所以臨床上較易發(fā)生誤診并影響治療。因此，筆者收集蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科收治的17 例肝臟PEComa 的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步提高對該類疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科2014年1月—2021年10月共診治肝臟PEComa 患者17 例。其中男6 例，女11 例，男女比例為1∶1.8；年齡25.0～68.0 歲，平均（45.7±13.7）歲。所有患者臨床資料完整，17 例患者中3 例患者主訴右上腹不適，其余均無明顯臨床癥狀；術(shù)前檢查包括了常規(guī)血液生化檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查、肝炎病毒學(xué)檢查及腹部影像學(xué)檢查等，所有患者肝臟腫瘤均為單發(fā)，血、尿糞常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）均未見異常，肝功能Child 分級均為A 級，4 例患者合并乙肝病毒感染；17 例患者術(shù)前影像學(xué)診斷分別為肝臟PEComa 1 例，肝臟占位性病變2 例，肝癌9例，肝血管瘤1 例，肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生1 例，肝腺瘤2 例，肝錯構(gòu)瘤1 例，均未見主要脈管被腫瘤侵犯；1 例患者行術(shù)前穿刺活檢，病理結(jié)果為傾向為肝臟PEComa。

1.2 治療方法

所有患者均接受手術(shù)治療，手術(shù)方式包括了開腹或腹腔鏡手術(shù)，開腹手術(shù)常規(guī)選擇右上腹反“L”切口，腹腔鏡手術(shù)則采用主刀右側(cè)位，“V”字形5 個Trocar 布局，標(biāo)本選取延長觀察孔切口5 cm 取出。由于該疾病術(shù)前準(zhǔn)確診斷率較低，手術(shù)切除方式往往需要結(jié)合術(shù)中探查，一般可見腫瘤色澤紅潤，質(zhì)地較軟，邊界清晰，故大多病例選擇較為保守的局部切除；當(dāng)遇到腫瘤緊貼主要脈管時可選擇“0”切緣完成腫瘤切除。切肝方式采用超聲刀、單、雙極電凝、鉗夾法聯(lián)合切肝，術(shù)中一般需要阻斷第一肝門1～2 個循環(huán)（每個循環(huán)阻斷15 min，開放5 min）。切除標(biāo)本后可行快速病理定性檢驗手術(shù)方式正確與否，但筆者的經(jīng)驗是術(shù)中依靠冷凍切片明確診斷仍有較大難度，一般需待術(shù)后常規(guī)病理HE 染色，免疫學(xué)病理檢查能更好地幫助診斷。

1.3 隨訪

所有患者術(shù)后規(guī)律隨訪，術(shù)后第1年每3 個月門診隨訪，復(fù)查內(nèi)容為肝膽胰脾彩超、肝功能，必要時復(fù)查腹部增強CT 或MR，了解腫瘤有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；隨后1年2 次的門診或電話、網(wǎng)絡(luò)（疫情期間）隨訪，隨訪檢查內(nèi)容同前。常規(guī)隨訪時間規(guī)定為5年，有惡性傾向[腫瘤直徑>5 cm；呈浸潤性生長；高級別核級和細(xì)胞高度密集；核分裂象>1/50 高倍鏡視野（HPF）；凝固性壞死；血管侵犯]的患者則進(jìn)行長期隨訪，本研究病例隨訪截止時間為2021年11月。

2 結(jié) 果

2.1 治療結(jié)果

手術(shù)治療方面，腹腔鏡手術(shù)為7 例，其中3 例行腹腔鏡左外葉切除術(shù)，2 例行腹腔鏡肝段切除術(shù)（1 例S5，1 例S7），2 例行腹腔鏡肝腫瘤局部切除術(shù)；10 例開腹手術(shù)中，1 例左外葉切除術(shù)，1 例左內(nèi)葉切除術(shù)，1 例肝段切除術(shù)（S5），其余7 例均為局部切除； 手術(shù)時間50.0～250.0 min， 平均（133.6±52.8）min，術(shù)中出血量50.0～400.0 mL，平均（138.2±116.6） mL。 全組病例中圍手術(shù)期Clavien-Dindo 術(shù)后并發(fā)癥分級均為I 級，無二次手術(shù)、無死亡病例，均在術(shù)后1 d 下床，術(shù)后出現(xiàn)膽汁漏1 例，通過恢復(fù)飲食、保持引流通暢自行恢復(fù)，出現(xiàn)腸梗阻1 例，經(jīng)過禁食、補液保守治療后好轉(zhuǎn)，術(shù)后住院3.0～11.0 d，平均（6.1±2.4） d。17 例腫瘤均為類圓形結(jié)節(jié)，質(zhì)軟（圖1A），切面多呈灰黃或灰紅色（圖1B），最大直徑為1.5～9.0 cm，平均（4.0±2.4）cm。術(shù)后常規(guī)病理證實均為PEComa（圖1C），其中15 例患者完成免疫組化，所檢測抗體因病例而異，其中黑色素瘤抗體HMB45 陽性率93.3%（14/15）（圖1D），Melan A 陽性率90.0%（9/10）（圖1E），平滑肌肌動蛋白SMA陽性率92.9%（13/14）（圖1F），S100 蛋白陽性率為35.7% （5/14），CD34 陽性率為57.1% （8/14），Ki-67 指數(shù)為2.0%～12.0%（表1）。

表1 17例肝臟PEComa患者免疫組化資料

2.2 隨訪結(jié)果

17 例患者中，1 例因術(shù)后新發(fā)胃癌另行手術(shù)及化療，1 例失訪，其余15 例術(shù)后均未行放化療等輔助治療，隨訪時間1.0～91.0 個月，平均（46.0±28.1）個月。隨訪至今，1 例已完成隨訪，另1 例失訪，其余15 例患者均在進(jìn)行規(guī)律隨訪中，未見肝臟PEComa 復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例，無死亡病例。

3 討 論

3.1 肝臟PEComa的影像學(xué)表現(xiàn)

由于肝臟PEComa 臨床表現(xiàn)無特異性，故大多通過超聲檢查首次發(fā)現(xiàn)，其病灶通常為圓形或類圓形，界限清楚，呈高回聲或混合回聲，注射造影劑后，動脈期較周圍肝實質(zhì)高增強，門脈期及延遲期則呈低、等或高增強[3]。在進(jìn)一步的影像學(xué)檢查中可發(fā)現(xiàn)腫瘤含脂肪成分較明顯時CT 平掃可顯示病灶內(nèi)脂肪密度影（圖2A），但多數(shù)瘤體內(nèi)混合含有脂肪、出血、壞死等與其他實質(zhì)部分分界不清，故呈混雜表現(xiàn)，而鈣化則較為罕見[4]；門脈期由于PEComa 血竇豐富，且實性成分以平滑肌細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主[5]，因此可表現(xiàn)為持續(xù)強化（圖2B-C）；而MRI 平掃對于肝臟PEComa 中的脂肪成分更為敏感，含少量脂肪時即可通過同反相位見信號減低（圖3A-B）。注射造影劑后，CT 與MRI 的強化方式類似，脂肪成分表現(xiàn)為輕中度不均勻強化，實質(zhì)部分表現(xiàn)為動脈期明顯不均勻強化，提示腫瘤富含血供。但也有病灶表現(xiàn)為門脈期強化減退，即類似于肝癌的“快進(jìn)快出”式強化（圖3C-F）[6]，本研究中有9 例患者的腫瘤在影像學(xué)上出現(xiàn)上述影像學(xué)表現(xiàn)，雖然術(shù)前AFP 檢查在正常范圍內(nèi)，但術(shù)前均被診斷為肝細(xì)胞癌，故選擇手術(shù)治療。由此可見肝臟PEComa 雖通過影像學(xué)檢查可總結(jié)出一些特點，但由于不同組織學(xué)類型的肝臟PEComa 中構(gòu)成腫瘤的組織比例不同，生物學(xué)行為也不完全相同，影像學(xué)的表現(xiàn)與其他肝腫瘤容易混淆，這給術(shù)前準(zhǔn)確診斷帶來一定困難[7-8]，此次回顧性分析的病例中術(shù)前影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率僅為5.9%，故筆者認(rèn)為術(shù)前影像學(xué)并不是肝臟PEComa 診斷的主要手段。

3.2 肝臟PEComa的病理學(xué)診斷

由于上述影像學(xué)診斷的不確定性，因此，在確診肝臟PEComa 的過程中更倚重于術(shù)后的病理學(xué)檢查。通過術(shù)中探查腫瘤及術(shù)后解剖標(biāo)本可以發(fā)現(xiàn)，肝臟PEComa 多呈圓形或類圓形腫塊，質(zhì)軟，色暗紅，標(biāo)本切開后呈魚肉狀，切面以灰黃、灰紅居多；在組織學(xué)特點方面，可見肝臟PEComa 由平滑肌、脂肪組織和厚壁不規(guī)則血管以不同比例混合而成，部分血管壁透明變性，可見呈席紋狀排列的上皮樣細(xì)胞，或呈成束的梭形細(xì)胞，其中脂肪組織多見于AML，而上皮樣組織多見于除AML 以外的PEComa[9]；在免疫學(xué)表型方面，肝臟PEComa 特異性表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物（HMB45、Melan-A、S-100 蛋白），肌源性標(biāo)志物（SMA、肌凝蛋白和鈣結(jié)合蛋白） 以及血管源性標(biāo)記物（CD34）[10]。本研究中，SMA、HMB45、Melan-A 陽性率較高，均在90%以上。通過免疫表型的不同表現(xiàn)，還可以有助于PEComa 的鑒別診斷，如透明細(xì)胞肝癌通常不表達(dá)HMB45、Melan-A、SMA；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不表達(dá)HMB45、SMA；惡性黑色素瘤不表達(dá)SMA。有研究[11]表明，Ki-67 指數(shù)在肝良性腫瘤中一直很低，所以它是評價高分化肝惡性腫瘤的潛在輔助標(biāo)志物；一般認(rèn)為，當(dāng)Ki-67>10%時提示腫瘤可能產(chǎn)生惡性生物學(xué)行為[12]。本研究中13 例患者進(jìn)行了Ki-67 檢查，其陽性指數(shù)介于2%～12%之間，也側(cè)面證實了肝臟PEComa 呈惰性生長。

3.3 良惡性判斷及預(yù)后

雖然肝臟PEComa 絕大多為良性腫瘤，但自從Damme 等[13]在2000年發(fā)現(xiàn)了首例惡性肝PEComa后，陸續(xù)有惡性病例被報道[14-17]，于是2005年Folpe 等[1]根據(jù)肝臟PEComa 的惡性潛能進(jìn)行了分級，當(dāng)腫瘤不具備以下特征時，可以被認(rèn)為是良性的或惡性風(fēng)險較低：腫瘤直徑>5 cm；呈浸潤性生長；高級別核級和細(xì)胞高度密集；核分裂象>1/50 HPF；凝固性壞死；血管侵犯。而對于惡性肝臟PEComa 的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，根據(jù)世界衛(wèi)生組織對消化系統(tǒng)腫瘤的分類，與胃腸道間質(zhì)瘤一樣，其轉(zhuǎn)移風(fēng)險的主要預(yù)測因素包括：顯著的核異型性，彌漫性多形性以及核分裂像>1/mm2[4]。根據(jù)上述規(guī)定，在本研究17 例肝臟PEComa 中，有潛在惡性的病例共8 例，目前隨訪情況來看愈后均良好，未發(fā)現(xiàn)惡性PEComa；同時筆者復(fù)習(xí)既往近20年國內(nèi)外的肝臟PEComa 案例報道，共計176 例，術(shù)后隨訪中除5 例失訪，復(fù)發(fā)患者僅2 例[18-28]，結(jié)合上述筆者認(rèn)為惡性肝臟PEComa 極為罕見。

3.4 肝臟PEComa的治療方案

目前對于肝臟PEComa 的治療方面，無論腫瘤的良惡性，手術(shù)切除仍是首選方案[29]，筆者認(rèn)為擴大范圍的肝切除似乎對此類疾病暫無明確優(yōu)勢療效，而術(shù)后規(guī)律隨訪則是此類疾病治療方案的模塊之一，特別是一些出現(xiàn)了臨床癥狀，腫瘤體積較大或存在潛在惡性風(fēng)險的患者，應(yīng)延長隨訪時間。隨著對肝臟解剖的再認(rèn)識[30]、腔鏡技術(shù)經(jīng)驗積累及手術(shù)設(shè)備的不斷發(fā)展，微創(chuàng)肝切除已逐步成為此類疾患的主要手術(shù)方式，本次研究的后期6 例患者均接受了微創(chuàng)手術(shù)治療。有研究[31]表明微創(chuàng)肝切除術(shù)具有術(shù)中失血量減少、恢復(fù)快的優(yōu)勢，且圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后無顯著差異。除手術(shù)切除外，其他治療方法如射頻消融、動脈栓塞[26,32]等也偶有報道；另外從病因?qū)W的角度出發(fā)，肝臟PEComa 的病因可能與結(jié)節(jié)性硬化的腫瘤抑制基因（TSC1、TSC2）缺失突變有關(guān)[33]，故也有報道[34]表明西羅莫司和依維莫司等mTOR 抑制劑可用于治療PEComa。

綜上所述，筆者認(rèn)為肝臟PEComa 是一種臨床上較為罕見的肝腫瘤，一般無特殊的臨床表現(xiàn)，由于影像學(xué)診斷率較低，術(shù)前較易與肝癌混淆，故發(fā)現(xiàn)后如有臨床癥狀或良惡性難以辨別時建議盡早手術(shù)切除治療，術(shù)后病理學(xué)是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后應(yīng)進(jìn)行長期規(guī)律隨訪，總體預(yù)后良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。