肝細胞癌微血管侵犯的危險因素及其對預后的影響分析

謝偉選，柏楊，方征，朱慶洲，羅昆侖，

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院肝膽外科，江蘇無錫 214044；2.安徽醫(yī)科大學無錫臨床學院肝膽外科，江蘇無錫 214044）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 是我國第四大常見惡性腫瘤，我國每年新發(fā)HCC 病例占所有惡性腫瘤病例的50% 以上[1-2]。目前，HCC 常見的治療方式包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、經(jīng)導管動脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、免疫治療等，其中根治性切除是首選治療方案。但是HCC 的術(shù)后復發(fā)嚴重影響患者生存時間，5年復發(fā)率達60%～100%[3]。有研究[4-5]報道顯示，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是HCC 術(shù)后預后的重要危險因素。近年來研究[6-7]顯示，HBV DNA 水平、中性粒細胞與淋巴細胞比值等對于HCC 發(fā)生MVI 有影響，但研究因素尚不全面。本研究旨在通過回顧性分析HCC 患者臨床病理資料，分析影響MVI 的危險因素及其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2017年2月—2020年2月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院接受肝癌根治術(shù)的150 例HCC 患者資料，男85 例，女65 例；年齡32～89 歲，平均年齡54.02 歲。病理證實：42 例有MVI，108 例無MVI。本研究已通過中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院倫理委員會審查（審批號：2022-115）。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：⑴未使用放療、化療等抗腫瘤治療；⑵行肝癌根治術(shù)，R0切除[8]；⑶術(shù)后病理證實為HCC；⑷術(shù)前CT、MRI 等檢查未見MVI 的證據(jù)。排除標準：⑴使用放療、化療等抗腫瘤治療；⑵有其他惡性腫瘤疾病史；⑶死于其他疾病；⑷臨床病歷資料不完整；⑸術(shù)中證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標

影響HCC 術(shù)后MVI 的危險因素分析：年齡、性別、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平、肝功能Child-Pugh 分級、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA 定量、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平、血小板（platelet，PLT） 水平、白蛋白（albumin，ALB） 水平、總膽紅素（total bilirubin，TBIL） 水平、腫瘤最大直徑、肝硬化、腫瘤數(shù)目。隨訪情況：術(shù)后總體生存情況。

1.4 MVI的診斷標準[9]

MVI 是指于內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔可發(fā)現(xiàn)癌細胞巢團。常見于癌旁肝組織門靜脈小分支（包含腫瘤包膜內(nèi)血管），也可見于肝靜脈分支、肝動脈分支、膽管以及淋巴管。

1.5 隨訪

門診復查和電話隨訪，了解患者術(shù)后的生存時間，隨訪時間截至2021年2月。

1.6 統(tǒng)計學處理

單變量分析采用χ2檢驗，多變量分析采用Logistic 回歸分析。繪制生存曲線和生存率計算采用Kaplan-Meier 法，生存分析采用Log-rank 檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC患者MVI的影響因素分析

單變量分析結(jié)果顯示：患者腫瘤最大直徑、術(shù)前AFP 水平、術(shù)前PLT 水平是影響HCC 患者MVI的相關(guān)因素（均P<0.05）；性別、年齡、肝硬化、HBV 定量、術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級、術(shù)前Hb水平、術(shù)前ALB 水平、術(shù)前TBIL 水平與HCC 患者的MVI 無明顯關(guān)系（均P>0.05）（表1）。多變量分析結(jié)果顯示：術(shù)前AFP 水平、術(shù)前PLT 水平、腫瘤最大直徑是影響HCC 患者MVI 的獨立危險因素（均P<0.05）（表2）。

表1 HCC患者MVI影響因素的單變量分析[n(%)]Table 1 Univariate analysis of influencing factors for MVI in HCC patients[n(%)]

表2 HCC患者MVI影響因素的多變量分析Table 2 Multivariate analysis of influencing factors for MVI in HCC patients

2.2 隨訪和生存情況

150 例患者均獲得隨訪，隨訪時間12～48 個月，中位隨訪時間26 個月。42 例有MVI 患者術(shù)后1、2年總體生存率分別為76.19%、47.20%，108 例無MVI 患者術(shù)后1、2年總體生存率分別為91.67%、78.70%，兩組間上述指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.527，P<0.05）；（χ2=5.772，P<0.05）；42例有MVI 患者術(shù)后中位生存時間為23 個月，108例無MVI 患者術(shù)后中位生存時間為34 個月，兩組術(shù)后生存時間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.516，P<0.05）（圖1）。

3 討 論

MVI 被認為是HCC 發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的早期階段。盡管MVI 的作用機制暫未明確[8]，但多數(shù)國內(nèi)外研究[10-11]認為MVI 影響HCC 的預后。MVI 診斷的金標準是病理檢查，另外CT、磁共振、放射組學等影像學方法對MVI 的預測也有較好的效果[12-13]。但是國內(nèi)外仍缺乏能夠系統(tǒng)性評價MVI 進展的體系。本文通過單因素分析和多因素分析，來選擇臨床上多見的常規(guī)檢查指標去評估MVI 的進展程度。

有研究[14-17]顯示，腫瘤直徑大小是發(fā)生MVI 和HCC 術(shù)后復發(fā)的重要危險因素。伴隨腫瘤直徑增大，HCC 患者發(fā)生MVI 和術(shù)后復發(fā)發(fā)生率逐步升高[18-20]。Margon 等[21]研究報道顯示，將1 073 例HCC患者以腫瘤直徑大小分為<3.0 cm、3.0～5.0 cm、>5.0～6.5 cm 和>6.5 cm 4 組，4 組MVI 發(fā)生率分別為25%、40%、55%和63%。本研究將不同腫瘤直徑大小患者分為兩組，其中腫瘤直徑≤5 cm 共有102 例，22 例發(fā)生MVI，MVI 發(fā)生率為21.57%。腫瘤直徑>5 cm 共有48 例，20 例發(fā)生MVI，MVI 發(fā)生率為41.67%。通過單因素分析和多因素分析顯示，腫瘤直徑大小是HCC 患者發(fā)生MVI 的獨立危險因素。HCC 患者腫瘤直徑大小與MVI 發(fā)生率密切相關(guān)，隨著腫瘤直徑增大，MVI 的發(fā)生率逐漸升高。

AFP 由HCC 細胞合成分泌到患者血液中，是HCC 最常見的診斷及療效觀察指標之一[22]。Murray等[23]研究結(jié)果顯示，AFP 升高是HCC 術(shù)后1年內(nèi)復發(fā)的重要危險因素，Zhou 等[24]研究結(jié)果顯示，術(shù)前AFP>250 μg/L 是HCC 術(shù)后半年內(nèi)復發(fā)的獨立危險因素。本研究將不同術(shù)前AFP 水平患者分為AFP≤10 μg/L、10～400 μg/L 和≥400 μg/L 3 組，3 組MVI 發(fā)生率分別為10.81%、23.53%和41.94%。通過單因素分析和多因素分析顯示，術(shù)前AFP 水平是HCC 患者發(fā)生MVI 的獨立危險因素，與上述結(jié)果相一致。

PLT 是機體血液系統(tǒng)的重要組成，參與凝血機制、炎癥反應(yīng)機制。有研究[25]顯示，在HCC 患者中，術(shù)前PLT 越低，MVI 發(fā)生率越低。另外，有國外文獻[26-27]指出，活化PLT 與腫瘤細胞相結(jié)合可加快腫瘤進展。本研究將不同術(shù)前PLT 水平患者分為PLT≤200×109/L 和PLT>200×109/L 兩組，其MVI 發(fā)生率分別為22.11%和38.18%。通過單因素分析和多因素分析顯示，術(shù)前PLT 水平是HCC 患者發(fā)生MVI 的獨立危險因素。

國內(nèi)有研究[28]顯示，將HCC 患者分為無MVI組、低風險MVI 組（侵犯的微血管數(shù)≤5 個和侵犯距離≤1 cm）、高風險MVI 組（侵犯的微血管數(shù)>5 個或侵犯距離>1 cm），比較各組術(shù)后生存情況。結(jié)果顯示：前兩組累積生存率和無瘤生存率均優(yōu)于高風險MVI 組。本研究結(jié)果顯示，有MVI 患者術(shù)后1、2年總體生存率明顯低于無MVI 患者，這與既往研究[29]結(jié)果一致。

綜上所述，腫瘤最大直徑、術(shù)前AFP 水平、術(shù)前PLT 水平是HCC 患者發(fā)生MVI 的獨立危險因素，有MVI 的患者比無MVI 的患者預后更差。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。