Biotech投資，宜早不宜晚

章真

生物醫(yī)藥（Biotech）甚至整個醫(yī)藥板塊都是風險明顯偏大的，但同時也是擁有最大收益彈性的，即在相當長時間內(nèi)都可以帶來優(yōu)于其他醫(yī)療板塊的超額收益、卻也會顯著放大市場波動的影響。從美股醫(yī)療領(lǐng)域幾個有代表性的板塊主題ETF的長期走勢，就很容易理解為什么美國投資人“明知山有虎、偏向虎山行”。

因此，Biotech不僅是典型的“高風險+高收益”的賽道，而且是具備“長期成長+周期波動+分化巨大”等多重特點，在產(chǎn)生增量的同時，又伴隨高烈度的存量互相收割;因而在投資決策中，既要堅持長期密切關(guān)注，又要高度重視擇時擇股、杜絕“平均主義”或“被動消極”策略，對風險收益配比合理的高確定性機會下手要果斷，對估值明顯不合理的泡沫也要堅決規(guī)避，如此才有可能吃到行業(yè)長期增量紅利，而避免成為短期存量收割的對象。

以下所有分析的目標就是為了找到相對的收益和風險所在，在統(tǒng)計學意義上增加判斷準確的概率。方法上是通過將歷史上出現(xiàn)過的biotech企業(yè)的各種維度特征與其投資回報之間建立相關(guān)性，以期對未來提供建設(shè)性的指引。

從所有1990年以來在美股IPO過的生物醫(yī)藥企業(yè)起步，排除以仿制藥、寵物藥、CXO、特醫(yī)食品等業(yè)務(wù)為主的標的，以及Moderna/BioNTech/CureVac等因短期因素而市值巨大對長期結(jié)論形成噪聲的標的，最終形成一個近600家公司的列表。

回報衡量主要分三個大的口徑類型，盡可能模擬不同的持有策略。

首先是至今回報：核心意圖是模擬“消極持有”策略，即假設(shè)IPO之后沉默持股而不做主動操作情況下的回報，計算方式為若公司已被并購或退市則按并購/退市價格計算，若尚為上市公司且在2020年以前IPO則按2021年至今的均價計算（盡可能淡化本輪下跌的影響），若在2021年以后IPO則按最新價格計算;

其次是最高回報：核心意圖是模擬“擇機逃頂”策略，即假設(shè)認購IPO后所可能取得的最大回報、應(yīng)被視為極限收益空間，計算方式為后復(fù)權(quán)IPO發(fā)行價與最高點股價之間的倍數(shù)，順便還用最高價與現(xiàn)價或被收購價得到最大回撤幅度;

最后是區(qū)間回報：核心意圖是模擬“定時退出”策略，即假設(shè)在IPO后持有不同年份可能獲得的回報，計算方式為發(fā)行后第n年內(nèi)均價與發(fā)行價之間的倍數(shù)。

至于研發(fā)信息，則是挨個讀招股書（巨大的工作量，但讀這前后綿延三十年的招股書本身也是令人心生感慨的），找出IPO時候（不排除后續(xù)發(fā)生轉(zhuǎn)向）的研發(fā)信息，包括主要針對的治療領(lǐng)域、藥物類型/技術(shù)路徑、核心管線的階段，通過管線數(shù)量與各臨床階段成藥概率（參考既往研究統(tǒng)計，已上市為1、臨床三期為0.439、臨床二期為0.216、臨床一期為0.159）的加權(quán)求和，得到“成藥預(yù)期”指標用于描述公司發(fā)行時的研發(fā)風險。

首先要說明的是，由于不同時期客觀上是造成不同回報水平的最重要的因素之一，所以本篇所有維度的統(tǒng)計分析都會先以發(fā)行年份時間軸為基礎(chǔ)，再將其他各個維度分別進行控制變量，而因早期部分年份發(fā)行數(shù)量不多，故將一些可以視為同一周期的年份合并（比如2001-2004年）。

Biotech行業(yè)的IPO熱度隨板塊的股價表現(xiàn)波動明顯，在2001/2008/2022這些市場整體大幅下跌的窗口期，發(fā)行數(shù)量和市值都會出現(xiàn)明顯的遇冷。同時，拉長到三十年周期來看，在2017年之前的二十多年發(fā)行的Biotech企業(yè)的市值基本穩(wěn)定在3億-4億美元（漲幅至多是大盤整體水平）、成立年份平均在7-8年、成藥預(yù)期穩(wěn)定在0.3-0.5（差不多就對應(yīng)著有臨床二三期的管線）;然而在近五年、尤其是2020年和2021年以來，出現(xiàn)了肉眼可見的過熱，以至于有一批臨床前卻市值高達數(shù)十億美元的瘋狂標的，后文可以看到這波發(fā)行市值高企對大幅下跌虧損有顯著貢獻。

Biotech企業(yè)能夠提供足夠大的回報彈性，整體有3.4倍的最大回報倍數(shù)，但個股差異巨大、這些回報來自少數(shù)標的，真正有5倍以上最大回報的標的只占不到20%。

然而，在高彈性的背后必然帶來巨大的回撤風險，整體有54%的最大回撤比例，甚至有過半的概率出現(xiàn)最大回撤超過80%的情況，特別是近五年隨著市場熱度增加帶來回撤風險幾乎是在直線提升。

如前所述，Biotech整體周期波動、個體高度分化，絕不屬于能夠安心長期持有的行業(yè)，所以堅決要回避在IPO后“躺平式”的被動持股，統(tǒng)計來看這種策略只會有1.6倍的回報，收益率為負，本金虧損概率過半，能實現(xiàn)5倍+倍數(shù)或50%+收益率的高回報標的不到10%。

雖然各個標的之間差異極大，但有趣的是放在一起能看出一些統(tǒng)計規(guī)律。從時間上看，在IPO之后持有2年左右時間可能是較合理的周期，既能吃到回報的大頭（短了可能價值沒有充分實現(xiàn)），又能規(guī)避一定回撤風險（長了未必會兌現(xiàn)更多反而可能翻車）;從估值空間上看，有一個更有意思且出乎意料的事實，標的情況各異，但從發(fā)行時后復(fù)權(quán)的市值在近十年里基本上很多都維持在7億美元上下，也就意味著進入時的估值很大程度上決定了回報空間。

不同疾病領(lǐng)域的賠率差異非常大，客觀上存在選擇決定命運的問題：腫瘤領(lǐng)域曾經(jīng)出現(xiàn)過大批高回報的明星企業(yè)，但近年數(shù)量和估值都略顯過熱，顯著拉低了整體回報;自身免疫領(lǐng)域表現(xiàn)相對穩(wěn)定，且不乏高倍數(shù)標的;心血管/代謝和傳染病領(lǐng)域都是極少標的帶來超高回報，而絕大多數(shù)標的都處于虧損狀態(tài);神經(jīng)/精神領(lǐng)域近十年大多數(shù)標的都出現(xiàn)虧損;罕見病領(lǐng)域受益于基因治療等新技術(shù)的發(fā)展，屢有較好表現(xiàn)。

腫瘤一直是Biotech的重中之重，歷史上出現(xiàn)了大批耳熟能詳?shù)拿餍瞧髽I(yè)，相當長時間內(nèi)的最高倍數(shù)都在5倍以上，但隨著近幾年擁擠度顯著提升，數(shù)量激增、階段早期、估值高企，特別是2020年以后超高估值而造成大額虧損的標的很多，使得整體回報迅速被拉低盈虧線附近。

自免幾乎是所有治療領(lǐng)域中最平穩(wěn)的，即使不考慮早年的超高回報標的，近二十年平均下來，可以穩(wěn)定產(chǎn)生近2倍的長期回報和3.5倍左右的最高回報，也能持續(xù)涌現(xiàn)高倍數(shù)標的。

在不考慮本次新冠疫情受益極大的幾家企業(yè)的情況下，多數(shù)傳染性疾病領(lǐng)域標的都陷入虧損，僅有極少數(shù)握有超重磅品種而回報極高。

與傳染病類似，心血管和代謝領(lǐng)域也只是極少數(shù)企業(yè)帶來過正回報，而多數(shù)標的最終虧損，事實上此類超大適應(yīng)癥對Biotech并不友好，市場長期也并不太熱衷。

神經(jīng)和精神類藥物一直受到Biotech較高的關(guān)注，然而回報情況卻并不太匹配，除了早年有過較高回報，近十年絕大多數(shù)標的都出現(xiàn)虧損，特別是CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）疾病幾成飛蛾撲火之勢。

伴隨著基因細胞治療等新技術(shù)路徑的興起，罕見病領(lǐng)域熱度持續(xù)上升，在2012-2016年集中出現(xiàn)了一批高回報標的，2018年以后因發(fā)行市值過高而有所回撤，但依然有不少可能成為下一代平臺技術(shù)的明星企業(yè)，總體有4倍左右的最高回報空間。

少數(shù)不局限疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)平臺往往有較高回報，而其他疾病領(lǐng)域標的則回報相對平庸。

不同藥物類型也產(chǎn)生較大的分化，特別是針對一些新興的技術(shù)路徑，完全未見得“凡新必好”：看起來有點像落后產(chǎn)能的小分子藥物，反而是長期穩(wěn)定的回報來源，即使是近年也不乏有代表性的創(chuàng)新企業(yè)出現(xiàn);抗體蛋白藥物近年熱度持續(xù)升高，但革命性創(chuàng)新缺失，回報有所下滑;基因治療曾經(jīng)出現(xiàn)過較高回報，但因技術(shù)路徑尚未充分驗證，而導(dǎo)致不太穩(wěn)定;細胞治療經(jīng)歷情緒過山車，部分年份高度繁榮，而近年來連續(xù)出現(xiàn)高額虧損情況，目前處在蕭條階段;核酸藥物剛得到驗證，現(xiàn)有企業(yè)數(shù)量尚少，但回報都較好;疫苗和多肽等領(lǐng)域都明顯對Biotech不夠友好。

小分子藥物開發(fā)路徑最為成熟，且仍不斷有新方向和代表性企業(yè)涌現(xiàn)，多年來能以較大概率穩(wěn)定產(chǎn)生4倍以上最高回報空間，是風險收益最為平衡的藥物類型。

二十年前的一批抗體發(fā)現(xiàn)平臺型企業(yè)或成長為biopharma（生物制藥）、或被巨頭收購，都給投資者帶來超過回報;近十年來雖然熱度持續(xù)升高，但多為靶點層面小幅創(chuàng)新，機制層面革命性創(chuàng)新并不多見，加之估值抬升較快，使得回報明顯回落，最高回報空間多在3倍以內(nèi)。

基因治療孕育了一批優(yōu)秀的創(chuàng)新技術(shù)平臺，估值彈性較大，最高回報倍數(shù)往往在5倍以上，但由于基因治療藥物極少得到充分驗證，股價極不穩(wěn)定，導(dǎo)致長期回報并不高。

以CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）為代表，細胞治療藥物出現(xiàn)過一波浪潮，但由于缺少完整驗證和商業(yè)化不力，除極少標的外，多數(shù)標的都陷入虧損，且有多個超高市值標的虧損嚴重。

不考慮新冠疫苗的特殊情況下，Biotech相對于巨頭的競爭力不明顯，故在這個領(lǐng)域長期都難以出現(xiàn)明星企業(yè)，而絕大多數(shù)標的都陷入虧損，即使最高回報倍數(shù)也難超過2倍。

即使不考慮新冠/mRNA等特例，siRNA和ASO等核酸藥物技術(shù)都已得到驗證，推動更多創(chuàng)新企業(yè)出現(xiàn)，近年來多數(shù)標的都有3倍以上最高回報倍數(shù)，而未來明顯有更大發(fā)展空間。

雖然大藥企已有多款多肽類重磅炸彈成藥，但Biotech在這個領(lǐng)域參與度不高，少數(shù)標的出現(xiàn)過6-7倍以上高回報，但由于未能得到最終驗證，使得長期回報僅為0.6倍。

整體的觀察結(jié)論是，對Biotech投資宜早不宜晚：在臨床前階段，有望通過押中有潛力的平臺型企業(yè)，從而獲得管線驗證后的超高回報;剛進入臨床階段時，通過有效釋放早期風險，可能帶來相對穩(wěn)定的風險收益比;進入POC（驗證性測試）階段后，反而可能面臨風險未充分釋放但估值已高企的情況;在臨床三期階段，確定性進一步提升，早年估值低時回報尚佳，而近年估值泡沫嚴重導(dǎo)致回報下滑;有更多管線進入臨床中后期，反而降低性價比;已有產(chǎn)品獲批的企業(yè)，相當一部分可視為小型biopharma，早年回報較高但近年數(shù)量不多。

具體來看，有很多技術(shù)平臺型企業(yè)往往在臨床前階段（成藥預(yù)期為0）就選擇進入資本市場，屢屢出現(xiàn)高回報標的，但需要分散投資以規(guī)避單個標的波動較大，也需要注意控制估值來避免風險收益不匹配的問題。

選擇以核心管線進入臨床階段（成藥預(yù)期0-0.2）為節(jié)點登陸資本市場的企業(yè)，往往早期風險釋放而估值相對合理，風險收益比較為穩(wěn)定，近年來都穩(wěn)定帶來4倍以上最大回報空間。

成藥預(yù)期0.2-0.4，核心管線進入POC階段后，往往反而帶來風險和估值不可兼得的困境，近年來陸續(xù)出現(xiàn)一批臨床二期階段標的發(fā)行市值過高，導(dǎo)致整體回報迅速被拉低，故投資此階段應(yīng)高度關(guān)注性價比問題。

在展開大規(guī)模臨床三期驗證階段（成藥預(yù)期0.4-0.6），臨床早期的風險進一步釋放，早年發(fā)行市值相對合理則能穩(wěn)定產(chǎn)生3.5倍以上的最高回報，但近年的估值泡沫又顯著拉低了收益。

成藥預(yù)期0.6-0.8（已形成多個進入臨床中后期的管線梯隊），在這一階段性價比反而有所下降，少數(shù)管線梯隊確實過硬的標的可能獲得較高回報，但多數(shù)標的并不穩(wěn)定。

成藥預(yù)期0.8-1.0（已有多個管線進入臨床三期）的企業(yè)數(shù)量進一步減少，而個體差異進一步拉大，少數(shù)標的獲得較高回報，但也有相當多數(shù)造成接近于清零的虧損。

有產(chǎn)品獲批（成藥預(yù)期>1）的企業(yè)事實上可以視為小型biopharma，往往是改良型新藥或一些制劑技術(shù)平臺，科學性風險充分釋放，若商業(yè)化較為成功則回報較高，早年此類標的能產(chǎn)生4倍以上長期回報，但近年來IPO階段遷移，此類標的已數(shù)量較少。

進入時的估值自然是回報的最直接決定因素，在全市場估值中樞不斷上移的過程中，早年在3億美元以下出現(xiàn)過大批高回報的明星標的，近年來已經(jīng)逐步移至3億-8億美元區(qū)間，更高估值則可能出現(xiàn)更多的風險收益不匹配情況（前文所說的“7億美元定律”）。

發(fā)行市值低于1億美元的，有可能帶來超高倍數(shù)，但同時意味著企業(yè)成熟度極低，會有相當大的歸零概率，整體回報彈性很大，波動同時也極大。

發(fā)行市值1億-2億美元的，早年出現(xiàn)過一批平均最高回報倍數(shù)5倍以上的明星企業(yè)，但隨著近年估值中樞上移，這個區(qū)間段的優(yōu)質(zhì)標的顯著減少，導(dǎo)致多數(shù)標的長期處于虧損。

發(fā)行市值2億-3億美元的，同樣出現(xiàn)了早年回報較高，后續(xù)優(yōu)質(zhì)標的減少，特別是近五年來多數(shù)都陷入虧損的劇情，若不考慮特例Gilead，則整體的長期回報被拉低到2倍左右。

發(fā)行市值3億-4億美元逐步成為目前主流的發(fā)行市值區(qū)間，風險收益較為穩(wěn)健，在相當長時間內(nèi)多數(shù)標的都能帶來1.5倍以上長期回報和3倍以上最高回報，然而近兩年出現(xiàn)了部分虧損標的。

近期最主要的發(fā)行市值區(qū)間是4億-6億美元，涌現(xiàn)出一批技術(shù)平臺型企業(yè)貢獻了穩(wěn)定的高回報，雖然近兩年有所波動，但整體的最高回報倍數(shù)依然在3倍以上。

發(fā)行市值6億-8億美元的，一度出現(xiàn)過一批在當時認為估值較高的基因細胞治療等明星企業(yè)，帶來過4-5倍以上的最高回報，近兩年此區(qū)間數(shù)量激增且階段更加早期，回報尚未得到驗證。

發(fā)行市值8億-10億美元的，僅在近兩年標的較多，包括了如單堿基編輯器和靶向蛋白降解等一批明星技術(shù)平臺企業(yè)，短期就帶來3倍以上最高回報，但受制于市場環(huán)境而整體回報不佳。

發(fā)行市值10億-20億美元的，主要由熱點領(lǐng)域的頭部企業(yè)組成，雖然少數(shù)標的表現(xiàn)不錯，但可能出現(xiàn)高估值與風險釋放程度并不匹配的情況，長期回報處于盈虧線附近。

至于發(fā)行市值高于20億美元的，屬于短期內(nèi)出現(xiàn)的超高估值現(xiàn)象，泡沫成分居多，在市場本身出現(xiàn)調(diào)整的背景下，淪為“價值毀滅者”的搖籃。

總體而言，我們所引以為發(fā)展目標的美國Biotech市場一樣在短時間內(nèi)（相對于中國為長、相對于制藥行業(yè)發(fā)展史為短），經(jīng)歷過技術(shù)發(fā)展、商業(yè)驗證、資本成熟的美好與陣痛，中國Biotech與之相比更是在初級階段，在形而下地借鑒其統(tǒng)計規(guī)律的同時，是否也應(yīng)形而上地抱以更加平和的心態(tài)？

聲明：本文僅代表作者個人觀點